樊陳莉， 周 堯， 胡汪成， 蔣翠福， 殷方宇

(1.蕪湖職業(yè)技術(shù)學(xué)院 材料工程學(xué)院,安徽 蕪湖 241002； 2.安徽師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，安徽 蕪湖 241002)

苯并噻唑類化合物是一類含有N,S雜原子的苯并雜環(huán)類化合物，具有良好的生物活性和光學(xué)性質(zhì),廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥[1]、醫(yī)藥[2—3]、材料[4—6]以及配位催化[7—8]等領(lǐng)域.苯并噻唑骨架中取代基的類型對其衍生物的性質(zhì)有較大影響，尤其是2-位取代基對其生物活性的影響較突出，因此2-取代苯并噻唑類化合物的合成備受關(guān)注.選擇合適的原料和成環(huán)方法是合成2-取代苯并噻唑類化合物的關(guān)鍵.文獻(xiàn)顯示，合成2-苯并噻唑骨架的方法：鄰巰基苯胺與羧酸、取代腈類化合物、酰氯和酯類化合物的直接縮合反應(yīng)，以及利用硫代酰胺或硫脲、鄰氨基芳香二硫化物、鄰鹵苯胺的環(huán)化反應(yīng)等，也可由苯并噻唑的2-位取代反應(yīng)來合成[9—11].其中，最常用的方法是,鄰巰基苯胺與醛類化合物在催化劑作用下的直接縮合反應(yīng).目前,用于該類反應(yīng)的催化劑有金屬-非金屬氧化物及其鹽，如SiO2[12]，Sc(OTf)3[13]，F(xiàn)e(NO3)3-H2O2[14]， FeCl3[15]，Ce(NH4)2(NO3)6(CAN)[16—17]，ZrOCl2·8H2O[18]，HTP-ZrP[19]；離子液體，如[Pmim]+Br-[20]，[Hbim]+BF4-[21]；有機(jī)小分子催化劑，如吡啶[22]、乙酸[23]、氯化銨[24]、 TMSCl[25]； 納米材料催化劑[26]；其他類型催化劑[27—29].2007年，Chakraborti等報(bào)道在無催化劑的條件下，鄰巰基苯胺與醛類化合物在水溶劑中，通過環(huán)化縮合反應(yīng)合成2-取代苯并噻唑類化合物的方法[30].由于該方法反應(yīng)時(shí)間較長且高溫，限制了其應(yīng)用.筆者以二甲亞砜為溶劑，不使用任何催化劑，在空氣氛圍下，實(shí)現(xiàn)系列2-芳基苯并噻唑類化合物的高效合成(圖 1).

圖 1 無催化劑下2-芳基苯并噻唑的合成

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 儀器與試劑

熔點(diǎn)測定使用X-4數(shù)字熔點(diǎn)儀，溫度未經(jīng)校正；核磁共振氫譜(300 MHz)和碳譜(75 MHz)通過美國Bruker AVANCE-300 MHz 核磁共振儀測定，以CDCl3為溶劑、TMS 為內(nèi)標(biāo)；所有藥品和試劑均為分析純，且未經(jīng)處理直接使用.

1.2 化合物的合成

向25 mL的反應(yīng)瓶中分別加入鄰巰基苯胺(1.0 mmol)和芳香醛(1.0 mmol)，再加入3 mL二甲亞砜(DMSO) 做溶劑，置于70 ℃油浴中攪拌，TLC跟蹤反應(yīng).反應(yīng)結(jié)束后，用CH2Cl2萃取3次(15 mL)，有機(jī)相經(jīng)水洗、無水硫酸鈉干燥，最后經(jīng)柱層析分離得目標(biāo)產(chǎn)物.所有化合物均經(jīng)1H-NMR，13C-NMR表征其結(jié)構(gòu).

1.3 化合物的結(jié)構(gòu)表征

2-苯基苯并噻唑 (3a)[30].熔點(diǎn)為 108～109 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.13～8.07 (m, 3H), 7.94～7.89 (m, 1H), 7.53～7.48 (m, 4H), 7.42～7.37 (m, 1H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3,δ):168.1, 154.2, 135.2, 133.7, 131.0, 129.1, 127.6, 126.4, 125.2, 123.3, 121.7.

2-(2-甲基苯基)苯并噻唑 (3b).熔點(diǎn)為 52～53 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.11 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.79～7.74 (m, 1H), 7.54～7.50 (m, 1H), 7.44～7.30 (m, 4H), 2.67 (s, 3H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 184.6, 168.0, 153.8, 137.3, 135.6, 133.1, 131.6, 130.6, 130.0, 126.2, 126.1, 125.1, 123.4, 121.4, 21.4.

2-(4-甲基苯基)苯并噻唑 (3c)[30].熔點(diǎn)為 83～84 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.06 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.93～7.86 (m, 1H), 7.51～7.46 (m, 1H), 7.40～7.35 (m, 1H), 7.30 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 168.3, 154.2, 141.4, 135.0, 131.0, 129.7, 127.5, 126.3, 125.0, 123.1, 121.6, 21.6.

2-(2-甲氧基苯基)苯并噻唑 (3d)[20].熔點(diǎn)為102～103 ℃.1H-NMR (400 MHz,CDCl3，δ): 8.56～8.52 (m, 1H), 8.10 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.52～7.44 (m, 2H), 7.40～7.35 (m, 1H), 7.16～7.12 (m, 1H), 7.07 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 163.2, 157.3, 152.2, 136.2, 131.8, 129.6, 126.0, 124.6, 122.8, 122.3, 121.3, 121.2, 111.7, 55.7.

2-(4-甲氧基苯基)苯并噻唑 (3e)[30].熔點(diǎn)為116～117 ℃.1H- NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.06～8.02 (m, 3H), 7.90～7.86 (m, 1H), 7.50～7.45 (m, 1H), 7.38～7.33 (m, 1H), 7.02～6.99 (m, 2H), 3.89 (s, 3H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3,δ): 167.9, 161.9, 154.2, 134.9, 129.1, 126.5, 126.2, 124.8, 122.8, 121.5, 114.4, 55.5.

2-(4-異丙基苯基)苯并噻唑 (3f)[30].熔點(diǎn)為78～79 ℃.1H-NMR (400 MHz,CDCl3，δ): 8.08～8.01 (m, 3H), 7.92～7.87 (m, 1H), 7.51～7.46 (m, 1H), 7.40～7.34 (m, 3H), 3.03～2.95 (m, 1H), 1.30 (d,J= 6.9 Hz, 6H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 168.2, 154.2, 152.3, 135.0, 131.3, 127.7, 127.2, 126.3, 125.0, 123.1, 121.6, 34.2, 23.8.

2-(4-氟苯基)苯并噻唑 (3g)[30].熔點(diǎn)為92～93 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.12～8.05 (m, 3H), 7.93～7.89 (m, 1H), 7.52～7.48 (m, 1H), 7.42～7.37 (m, 1H), 7.22～7.16 (m, 2H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3,δ): 166.8, 164.5 (d,JC-F= 250.0 Hz), 154.1, 135.1, 130.0 (d,JC-F= 3.3 Hz), 129.5 (d,JC-F= 8.7 Hz), 126.4, 125.3, 123.2, 121.6, 116.2 (d,JC-F= 22.2 Hz).

2-(2-氯苯基)苯并噻唑 (3h)[29].熔點(diǎn)為77～78 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.24～8.19 (m, 1H), 8.16～8.12 (m, 1H), 7.98～7.94 (m, 1H), 7.56～7.51 (m, 2H), 7.46～7.40 (m, 3H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 164.2, 152.5, 136.1, 132.7, 132.3, 131.8, 131.2, 130.8, 127.2, 126.3, 125.5, 123.5, 121.4.

2-(2-溴苯基)苯并噻唑 (3i).熔點(diǎn)為 67～68℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.18～8.13 (m, 1H), 8.03～7.94 (m, 2H), 7.77～7.71 (m, 1H), 7.56～7.52 (m, 1H), 7.47～7.42 (m, 2H), 7.36～7.31 (m, 1H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 165.7, 152.8, 136.2, 134.5, 134.1, 132.2, 131.3, 127.6, 126.3, 125.5, 123.6, 122.1, 121.5.

2-(4-溴苯基)苯并噻唑 (3j)[16].熔點(diǎn)為 125～126 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.07 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 8.03～7.88 (m, 3H), 7.68～7.59 (m, 2H), 7.54～7.47 (m, 1H), 7.45～7.36 (m, 1H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 166.7, 154.1, 135.1, 132.6, 132.3, 128.9, 126.5, 125.5, 125.4, 123.3, 121.7.

2-(2-羥基苯基)苯并噻唑 (3k)[16].熔點(diǎn)為115～116 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 12.53 (s, 1H), 8.00 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.73～7.69 (m, 1H), 7.54～7.49 (m, 1H), 7.44～7.37 (m, 2H), 7.13～7.09 (m, 1H), 6.99～6.94 (m, 1H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3,δ): 169.4, 158.0, 151.9, 132.8, 132.6, 128.4, 126.7, 125.6, 122.2, 121.5, 119.6, 117.9, 116.8.

2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并噻唑 (3l)[30].熔點(diǎn)為 125～126 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.04 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.63～7.58 (m, 1H), 7.50～7.45 (m, 1H), 7.39～7.34 (m, 1H), 6.95 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 168.0, 154.2, 151.6, 149.3, 134.9, 126.7, 126.3, 124.9, 122.8, 121.5, 121.2, 111.0, 109.7, 56.1, 56.1.

2-(2,4-二氯苯基)苯并噻唑 (3m).熔點(diǎn)為138～139 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.23 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.15～8.11 (m, 1H), 7.98～7.94 (m, 1H), 7.57～7.52 (m, 2H), 7.47～7.39 (m, 2H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 162.9, 152.3, 136.6, 136.1, 133.3, 132.5, 130.8, 130.6, 127.6, 126.5, 125.7, 123.5, 121.4.

2-(4-溴-2-羥基苯基)苯并噻唑 (3n)[31].熔點(diǎn)為 160～161 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 12.57 (s, 1H), 8.00 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 7.56～7.51 (m, 1H), 7.49～7.42 (m, 2H), 7.00 (d,J= 8.8 Hz, 1H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 167.7, 157.0, 151.6, 135.3, 132.6, 130.4, 126.9, 125.9, 122.4, 121.6, 119.8, 118.3, 111.0.

2-(4-甲氧基-2-羥基苯基)苯并噻唑 (3o)[31].熔點(diǎn)為 135～136 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 12.75 (s, 1H), 7.93 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.51～7.44 (m, 1H), 7.41～7.34 (m, 1H), 6.63～6.58 (m, 1H), 6.57～6.50 (m, 1H), 3.86 (s, 3H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 169.3, 163.4, 160.0, 151.8, 132.2, 129.6, 126.5, 125.0, 121.7, 121.4, 110.4, 107.6, 101.3, 55.5.

2-(3,5-二叔丁基-2-羥基苯基)苯并噻唑 (3p)[31].熔點(diǎn)為 108～109 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 13.00 (s, 1H), 7.99～7.95 (m, 1H), 7.91～7.87 (m, 1H), 7.57～7.53 (m, 1H), 7.52～7.47 (m, 2H), 7.42～7.37 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.37 (s, 9H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 170.8, 155.1, 151.9, 141.1, 137.7, 132.7, 127.8, 126.6, 125.3, 122.8, 122.0, 121.4, 115.9, 35.4, 34.4, 31.5, 29.6.

2-(2-吡啶基)苯并噻唑 (3q)[28]. 熔點(diǎn)為124～125 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.72～8.68 (m, 1H), 8.38 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.10 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.98～7.95 (m, 1H), 7.88～7.84 (m, 1H), 7.54～7.49 (m, 1H), 7.45～7.38 (m, 2H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 169.4, 154.3, 151.4, 149.7, 137.0, 136.1, 126.3, 125.7, 125.3, 123.6, 122.0, 120.8.

2-二茂鐵基苯并噻唑(3r).熔點(diǎn)為117～118 ℃.1H-NMR (400 MHz. CDCl3，δ): 7.98 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.85～7.81 (m, 1H), 7.47～7.42 (m, 1H), 7.37～7.32 (m, 1H), 5.03～4.99 (m, 2H), 4.52～4.48 (m, 2H), 4.16 (s, 5H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 169.7, 154.0, 134.8, 126.1, 124.4, 122.3, 121.4, 77.6, 70.8, 70.5, 68.8.

2-(1-萘基)苯并噻唑 (3s).[20]熔點(diǎn)為 79～80 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.94 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.20 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 8.02～7.92 (m, 4H), 7.65～7.54 (m, 4H), 7.49～7.44 (m, 1H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 167.7, 154.2, 135.5, 134.0, 131.1, 130.9, 130.7, 129.4, 128.5, 127.7, 126.6, 126.3, 125.9, 125.3, 125.0, 123.6, 121.4

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以苯甲醛、鄰巰基苯胺為反應(yīng)的底物(圖2)，對實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行優(yōu)化，分別考察溶劑、反應(yīng)溫度T和反應(yīng)時(shí)間t對該反應(yīng)的影響(表1).由表1可知，該反應(yīng)在極性、非質(zhì)子型溶劑中的產(chǎn)率均可達(dá)92%以上，如溶劑二甲亞砜 (DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)和1,4-二氧六環(huán)(1,4-dioxane).如果將溶劑換成極性質(zhì)子型溶劑，如水、乙醇、甲醇，則反應(yīng)的產(chǎn)率明顯下降.該反應(yīng)在非極性、非質(zhì)子型溶劑中僅能以71%～86%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物.隨后，對溫度進(jìn)行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)隨著溫度的升高，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率逐漸增加，當(dāng)溫度高于70 ℃時(shí)，產(chǎn)率不再提高.對反應(yīng)時(shí)間優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)進(jìn)行6 h的產(chǎn)率最高，繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)率無明顯提高.因此，確定該反應(yīng)最優(yōu)的實(shí)驗(yàn)條件：空氣中、以DMSO為溶劑、70 ℃下反應(yīng)6 h.

圖 2 苯甲醛與鄰巰基苯胺的縮合反應(yīng)

2.2 反應(yīng)底物的普適性

在最優(yōu)的實(shí)驗(yàn)條件下，對該反應(yīng)的普適性進(jìn)行研究(圖3、表2).由表2可知，各種取代基的苯甲醛均能很好地與鄰巰基苯胺反應(yīng)，并以76%～96%的產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物.當(dāng)苯甲醛上苯環(huán)連有中等強(qiáng)度的吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)時(shí)，取代基的電子效應(yīng)和空間位阻對該反應(yīng)均沒有明顯的影響，均能以89%以上產(chǎn)率得到相應(yīng)的2-芳基苯并噻唑類化合物.以雙取代的苯甲醛為底物時(shí)，該反應(yīng)也能很好地進(jìn)行，并以80%～86%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物.當(dāng)苯環(huán)上連有位阻較大的叔丁基時(shí)，該反應(yīng)也能以80%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的2-芳基苯并噻唑產(chǎn)物.值得一提的是，該反應(yīng)適用于雜環(huán)類芳香醛與鄰巰基苯胺的反應(yīng)，如當(dāng)以2-吡啶甲醛為底物時(shí)，反應(yīng)以88%的產(chǎn)率得到2-雜芳基苯并噻唑.同樣，當(dāng)以富電子的二茂鐵甲醛和2-萘甲醛為底物時(shí)，反應(yīng)分別以90%～76%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物.

表1 實(shí)驗(yàn)條件對反應(yīng)產(chǎn)率的影響

圖 3 DMSO做溶劑合成2-取代苯并噻唑

2.3 反應(yīng)機(jī)理

當(dāng)該反應(yīng)在氮?dú)夥諊羞M(jìn)行時(shí)，產(chǎn)率明顯下降(52%)；而在氧氣氛圍中反應(yīng)時(shí)，以95%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，說明反應(yīng)過程中空氣中的氧氣充當(dāng)了氧化劑的作用.根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn)，該反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理見圖4:首先，鄰巰基苯胺中的氨基，作為親核試劑進(jìn)攻芳香醛中的羰基，得到中間體A，并快速轉(zhuǎn)化為中間體B.然后，中間體B在熱條件下脫水得到亞胺中間體C.中間體C隨后發(fā)生分子內(nèi)親核加成反應(yīng)得到中間體D.最后，中間體D在氧氣作用下發(fā)生氧化芳構(gòu)化反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物2-芳基苯并噻唑.

表2 70 ℃ 下以DMSO做溶劑合成2-取代苯并噻唑

圖4 合成反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)論

無需使用任何催化劑，以二甲亞砜為溶劑，在空氣氛圍下,鄰巰基苯胺與芳香醛發(fā)生縮合反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)系列2-芳基苯并噻唑衍生物的高效合成.該合成方法不使用催化劑，具有實(shí)驗(yàn)操作簡便，條件溫和，底物適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn).該實(shí)驗(yàn)為2-取代苯并噻唑類化合物的合成提供了一種簡單、有效、快速的合成方法.