胡宗濤 劉演 高世樂 甘晨 張永康

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率逐年上升，全球范圍均位居惡性腫瘤第4位[1]，5年生存率約10%[2]。手術(shù)切除仍然是改善胰腺癌生存期的主要治療手段[3]，但80%～85%患者確診時已為中晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會[4]。晚期胰腺癌治療以全身化療為基石，吉西他濱是一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案[5]，可提高晚期患者中位總生存期(Overall survival，OS)約6個月[6]，但高耐藥率導(dǎo)致預(yù)后仍然很差。白蛋白結(jié)合型紫杉醇以其獨(dú)特的優(yōu)勢，在晚期胰腺癌取得了突破性進(jìn)展，2013年9月6日，美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于晚期胰腺癌一線治療[7]。局部精準(zhǔn)放療聯(lián)合化療較單純放療或單純化療具有潛在的生存獲益，且放療后化療、放療前后化療均較放療前化療延長無進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)[8]。隨著放療技術(shù)的提高，在保證危及器官安全前提下提高總劑量及單次治療劑量，即高劑量少分次放療可明顯提高生物有效劑量，增加局部控制率，延長生存期，提高生活質(zhì)量[9]。那么高劑量少分次放療聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇、替吉奧方案化療對局部晚期胰腺癌患者療效如何，目前尚無文獻(xiàn)報道，本研究報道該治療方案的臨床療效及治療相關(guān)不良反應(yīng)，旨在為臨床診療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年9月—2020年11月在中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理確診的局部晚期胰腺癌患者72例，給予前瞻性研究，按照隨機(jī)數(shù)字表法，分為對照組36例，實(shí)驗(yàn)組36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為首次確診；(2)發(fā)病年齡18～75歲；(3)病理活檢證實(shí)為胰腺導(dǎo)管腺癌；(4)病史資料完整；(5)全身至少有一處可測量病灶；(6)預(yù)估生存期>3個月；(7)經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評估，無外科手術(shù)指征；(8)KPS評分>60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(2)妊娠期和哺乳期女性；(3)精神異常不能合作者；(4)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌型或其他類型胰腺腫瘤；(5)合并其他二發(fā)腫瘤患者；(6)化療禁忌癥或藥物過敏史者；(7)嚴(yán)重內(nèi)科疾病患者；(8)腹水或晚期惡液質(zhì)患者。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批號：PJ-KY2018-015)，患者充分知曉并簽署治療知情同意書。

1.2 研究方法

對照組患者給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇、替吉奧方案化療，注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)(100 mg/支，國藥準(zhǔn)字H20183044，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司)130 mg/m2，d1、d8；替吉奧膠囊(20 mg/粒和25 mg/粒，國藥準(zhǔn)字H20080802、H20080803，山東新時代藥業(yè)有限公司)40～60 mg/次(根據(jù)體表面積)，2次/d，d1～14，每3周為1個周期，共6個周期。實(shí)驗(yàn)組患者在對照組基礎(chǔ)上，首次化療第1 d給予胰腺癌病灶高能直線加速器(Sweden Elekta Co.Ltd.型號：ELEKTA AXESSE)高劑量少分次放療，胰腺癌腫瘤靶區(qū)(Gross tumor volume，GTV)為腹部增強(qiáng)CT或MRI可見腫瘤病灶，臨床靶區(qū)(Clincal target volume，CTV)為GTV外放5 mm，包括高危淋巴結(jié)引流區(qū)，計(jì)劃靶區(qū)(Planning target volume，PTV)在CTV上下外放0.5 cm，前后左右外放0.5 cm，處方劑量GTV 65～70 Gy，CTV 55～60 Gy，PTV 45～50 Gy，1次/d，5次/周，共15～20次。并勾畫胃、十二指腸、脊髓為危及器官，胃Dmax≤60 Gy，十二指腸Dmax≤55 Gy，脊髓Dmax≤45 Gy[10]。 對照組患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移死亡1例，腹腔大量積液1例；實(shí)驗(yàn)組患者出現(xiàn)惡性腸梗阻1例，腦血管意外轉(zhuǎn)科治療1例，惡性梗阻性黃疸1例，均退出研究，最終對照組入組34例，實(shí)驗(yàn)組入組33例。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評價 每化療2個周期后的第3周末，復(fù)查全腹部增強(qiáng)CT或MRI，按照Recist 1.1版標(biāo)準(zhǔn)[11]評價分為完全緩解(Complete response，CR)、部分緩解(Partial response，PR)、穩(wěn)定(Stabilization，SD)和進(jìn)展(Progressive disease，PD)，并計(jì)算客觀有效率(Objective response，ORR)和疾病控制率(Disease control rate，DCR)。ORR=(CR+PR)/總例數(shù)，DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 按照試劑盒說明書，酶聯(lián)免疫法檢測血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9和CA724值；取外周血7.5 mL，循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測儀[世聯(lián)博研(北京)科技有限公司，型號：Cell Tracks?AutoPrep]進(jìn)行細(xì)胞正性富集和免疫磁珠法分離，循環(huán)腫瘤細(xì)胞(Circulating tumor cell，CTC)檢測結(jié)果經(jīng)CellTracks Analyser Ⅱ系統(tǒng)分析[12]。

1.3.3 評價藥物不良反應(yīng) 按照不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版[13]評價治療相關(guān)不良反應(yīng)，分為1～5級，1級：輕度，無癥狀或輕微癥狀，無需治療；2級：中度，需要較小、局部或者非侵入性治療；3級：重度，但不會立即危及生命；4級：危及生命；5級：死亡。

1.4 隨訪

所有患者治療后1個月由專人通過手機(jī)、微信隨訪，每月隨訪1次，隨訪截止時間為2021年5月31日，隨訪3.5～22.6個月，中位隨訪時間11.7個月。隨訪完成67例，失訪0例。OS定義為臨床研究隨機(jī)化分組開始至任何原因引起死亡的時間，若截至隨訪結(jié)束研究對象仍存活，則統(tǒng)計(jì)為研究開始至隨訪結(jié)束時間；PFS定義為臨床研究隨機(jī)化分組開始至腫瘤發(fā)生進(jìn)展或任何原因引起死亡的時間，若截至隨訪結(jié)束研究對象未發(fā)生進(jìn)展，則統(tǒng)計(jì)為研究開始至隨訪結(jié)束時間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處

2 結(jié)果

2.1 入組臨床資料

對照組與實(shí)驗(yàn)組間性別比、年齡、原發(fā)腫瘤位置、臨床分期、血清CEA、CA19-9、CA724和CTC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者入組資料比較

2.2 生存分析

隨訪結(jié)束后，實(shí)驗(yàn)組生存7人，死亡26人，無進(jìn)展4人，進(jìn)展29人；對照組生存5人，死亡29人，無進(jìn)展3人，進(jìn)展31人。實(shí)驗(yàn)組患者中位OS和中位PFS分別為 12.4個月(95%CI：10.5～14.3)和6.3個月(95%CI：5.2～7.4)，長于對照組的中位OS 8.5個月(95%CI：6.7～10.3)(χ2=4.190，P=0.041)和中位PFS 4.2個月(95%CI：2.3～6.1)(χ2=4.052，P=0.044)(圖1，圖2)。

2.3 臨床療效評價

實(shí)驗(yàn)組患者ORR雖高于對照組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者DCR顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物變化

兩組患者治療前血清CEA、CA19-9、CA724和CTC無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后實(shí)驗(yàn)組患者表達(dá)水平顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后血清CEA、CA19-9、CA724和CTC均較治療前不同程度下降(P<0.05)(表3，表4)。

圖1 兩組患者無進(jìn)展生存曲線Figure 1 Progression-free survival curves of patients in the two groups

圖2 兩組患者總生存曲線Figure 2 Overall survival curves of patients in the two groups

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

表3 兩組患者治療前后血清CEA、CA19-9、CA724和CTC比較

表4 兩組患者治療前后血清CEA、CA19-9、CA724和CTC差值比較

2.5 治療相關(guān)不良反應(yīng)比較

兩組患者乏力、肝功能損傷、骨髓抑制、感覺神經(jīng)毒性、關(guān)節(jié)痛/肌肉痛發(fā)生率相比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者胃腸反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表5)。

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

胰腺腫瘤組織為低氧和乏血供組織，傳統(tǒng)放化療有效率低。胰腺癌間質(zhì)含有大量的成纖維細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞、胰腺星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、炎癥細(xì)胞和神經(jīng)纖維等纖維結(jié)締組織[14]。間質(zhì)成分增加了胰腺癌的侵襲性，使癌細(xì)胞周圍形成一層致密的物理屏障，阻礙了化療藥物的滲入，增加了化療抵抗，且單純藥物化療在晚期胰腺癌療效有限。局部控制率低是晚期胰腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因，同步放化療已成共識，高劑量少分次分割放療應(yīng)用特殊放射裝置將多野、多源、多線束高能射線聚集在靶病灶，可達(dá)到高精度定位、高劑量分割照射，既能使靶病灶部位獲得高劑量照射，同時避免胰腺周圍正常組織輻射[15]，提高生物有效劑量，誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞血管凋亡，使腫瘤細(xì)胞缺氧而快速死亡。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于局部晚期胰腺癌患者給予高劑量少分次分割，聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇、替吉奧方案化療后，實(shí)驗(yàn)組患者中位OS和中位PFS為12.4個月和6.3個月，長于對照組的8.5個月和4.2個月。本研究中位OS高于解放軍總醫(yī)院石燕教授2018年在ASCO報道的采用白蛋白紫杉醇聯(lián)合S-1在晚期胰腺癌胰腺治療獲得的中位OS(10.7個月)[16]，均說明放化療生存期優(yōu)于單獨(dú)化療。實(shí)驗(yàn)組患者ORR為21.21%，雖高于對照組的5.88%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DCR為66.67%，高于對照組的38.24%。說明聯(lián)合治療臨床療效優(yōu)于單純化療，其作用機(jī)制可能為白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧不但可破壞腫瘤組織DNA復(fù)制，還可抑制腫瘤細(xì)胞在放療后的加速增殖，使腫瘤細(xì)胞從放療耐受周期進(jìn)入放療敏感周期，抑制亞致死性損傷修復(fù)，具有放療增敏作用，兩者聯(lián)合治療可有效控制局部病灶和殺滅血液中潛在的亞臨床病灶，提高局部控制率，減少遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果在ORR上未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而DCR顯著升高，可能為實(shí)驗(yàn)組患者相對對照組治療后達(dá)到完全緩解和部分緩解病例較少，這也是晚期胰腺癌治療的普遍難題，其優(yōu)勢多集中在控制局部病灶在一個穩(wěn)態(tài)范圍，降低腫瘤活性為主。此外，實(shí)驗(yàn)組患者治療后血清CEA、CA19-9、CA724和CTC指標(biāo)顯著低于對照組患者，說明實(shí)驗(yàn)組患者高劑量少分割放療聯(lián)合化療后局部腫瘤負(fù)荷減輕，釋放入血液中腫瘤標(biāo)志物測得值顯著下降；而上述血清標(biāo)志物又是胰腺癌預(yù)后和療效判定的敏感標(biāo)志物，進(jìn)一步說明了本研究治療方案的臨床價值。

在治療獲益的同時，胰腺癌患者放化療期間治療相關(guān)不良反應(yīng)是臨床醫(yī)師和患者關(guān)心的另一個熱點(diǎn)。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療期間主要不良反應(yīng)多集中在1～2級，兩組患者在乏力、肝功能損傷、骨髓抑制、感覺神經(jīng)毒性、關(guān)節(jié)痛/肌肉痛發(fā)生率相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，實(shí)驗(yàn)組患者胃腸反應(yīng)高于對照組，為消化道腫瘤放療常見不良反應(yīng)，給予止吐、促進(jìn)消化，胃腸或靜脈營養(yǎng)支持后均可耐受，能否給予預(yù)防性措施干預(yù)，進(jìn)一步提高患者耐受性，減輕胃腸反應(yīng)，是我們今后臨床實(shí)際工作需要面對的問題。兩組患者中途退出研究病例為腫瘤進(jìn)展或者基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致治療中斷，未出現(xiàn)治療相關(guān)致死病例。

綜上所述，高劑量少分次放療聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇、替吉奧方案化療在局部晚期胰腺癌患者中療效確切，有效延長生存時間，臨床獲益明顯，且不良反應(yīng)可耐受，為今后此類患者治療提供新的思路。