倪麗　　吳兆勇　　毛書輝　　陳校丹　　李桂華　　夏佳蕓

[摘要] 妊娠增加女性血栓栓塞的風險。低分子肝素作為一種抗凝藥，隨著其安全性和有效性被不斷地證實，被越來越多地應用于臨床妊娠期女性。本文以依諾肝素作為低分子肝素的代表，就低分子肝素與肝素的區(qū)別、低分子肝素在妊娠期的用法用量、適用人群、監(jiān)測指標及緊急逆轉進行討論，為臨床妊娠期女性正確使用低分子肝素提供參考依據(jù)。

[關鍵詞] 低分子肝素;妊娠期;肝素;依諾肝素

[中圖分類號] R711.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）07-0189-04

Advances in research on the use of low molecular heparin during pregnancy

NI Li1? ?WU Zhaoyong1? ?MAO Shuhui2? ? CHEN Xiaodan3? ?LI Guihua2? ? XIA Jiayun1

1.Department of Pharmacy，Affiliated Hospital of Jiaxing University，Jiaxing Maternal and Child Health Care Hospital in Zhejiang Province，Jiaxing? ?314000， China;2.Department of Obstetrics，Affiliated Hospital of Jiaxing University， Jiaxing Maternal and Child Health Care Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing? ?314000， China;3.Department of Gynecology， Affiliated Hospital of Jiaxing University， Jiaxing Maternal and Child Health Care Hospital in Zhejiang Province，Jiaxing 314000， China

[Abstract] Pregnancy increases the risk of thromboembolism in women. Low molecular heparin is increasingly being used as an anticoagulant in women during clinical pregnancy as its safety and efficacy continue to be proven.In this article， the differences between low molecular heparin and heparin， the dosage of low molecular heparin during pregnancy，the target population，monitoring indicators，and emergency reversal were discussed using enoxaparin as a representative of low molecular heparin，so as to provide a reference basis for the correct use of low molecular heparin in women during clinical pregnancy.

[Key words] Low molecular heparin; Pregnancy period; Heparin; Enoxaparin

妊娠導致的血液高凝狀態(tài)、凝血因子水平的改變、靜脈淤滯的增加、子宮對下腔靜脈和盆腔靜脈的壓迫增大等生理學改變，都增加了妊娠期女性血栓栓塞的風險[1-4]。妊娠期女性使用藥物抗凝治療時，應特別考慮到婦女及其胎兒的安全性，在開始抗凝治療前應討論風險和益處，以便患者能夠更好的選擇治療方案。低分子肝素（low molecular weight heparin， LMWH）作為一種臨床上使用已久的抗凝藥，在多種圍產期相關疾病的防治中都取得了很好的療效。本文就LMWH與肝素（unfractionaled heparin，UFH）的區(qū)別、妊娠期LMWH的使用、監(jiān)測指標以及LMWH的緊急逆轉進行討論。

1? LMWH與UFH

1.1? LMWH與UFH的區(qū)別

UFH因最初得自肝臟而獲名，是一種由吡喃糖醛酸和葡糖胺殘基的重復單元組成的直鏈多糖[5-6]。臨床上用作抗凝劑的UFH多提取自豬腸或牛腸。UFH是一種混合物，它是由不同長度的直鏈多糖組成的，其平均長度約為45個糖單位，對應的平均分子量為15 000 Da（3000～30 000 Da）。LMWH是UFH經(jīng)酶或化學解聚得到的產物[7]，其平均長度約為15個糖單位，平均分子量為4000～5000 D（2000～9000 D）[8]。

UFH通過與抗凝血酶（antithrombin，AT）結合而間接發(fā)揮抗凝作用，UFH與AT的結合是由沿UFH鏈隨機分布的獨特戊糖序列所介導。AT的肝素結合位點位于其氨基末端，該位點與UFH結合后，AT構象改變，使AT由凝血因子（如凝血因子Ⅹa、Ⅱa）的慢速滅活劑變?yōu)榭焖贉缁顒9]。UFH可使AT的抗凝活性增強1000～4000倍，從而起到快速抗凝作用。LMWH也是通過這種機制發(fā)揮抗凝作用。亭扎肝素、依諾肝素、達肝素、舍托肝素、帕那肝素、瑞維肝素、貝米肝素、那屈肝素均為LMWH（表1）。而依諾肝素是目前文獻和指南中提到較多的一種LMWH，本文將以依諾肝素作為LMWH的代表來探討其性質及其在妊娠期的應用。

表1? ?LMWH的種類

1.2? 妊娠期首選LMWH的原因

妊娠期首選LMWH的原因，是由LMWH（以依諾肝素為代表）和UFH的性質決定的。見表2。

LMWH與UFH都不能通過胎盤，兩者在妊娠期使用都是安全的[10-11]。那么妊娠期為什么首選LMWH預防或抗血栓[12-13]：首先，UFH的血漿半衰期較短，妊娠期皮下注射（45 min～1 h）難以維持其抗凝作用。其次，隨著妊娠的進行，妊娠期患者體內的肝素結合蛋白、血漿容量、腎臟清除率以及胎盤對UFH的降解作用均增加，導致UFH皮下注射的生物利用度（<50%）進一步降低。最后，與LMWH相比，UFH更容易導致肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）和骨質疏松癥，故妊娠期選擇LMWH預防或治療用藥抗凝效果更好。但是腎功能損害的患者，妊娠期可以選擇UFH來預防或抗血栓，因為LMWH只能通過腎臟代謝[14]，而UFH除了可以通過腎臟代謝以外，還可以通過肝臟代謝。

2 妊娠期LMWH的使用

2.1? 妊娠期LMWH的適用人群

一般是根據(jù)妊娠期患者的易血栓風險因素來評估：①需要在住院期間或直到疾病治愈都標準性預防使用LMWH的妊娠期患者包括：孕早期有卵巢過度刺激綜合征的患者、嚴重嘔吐或脫水需要輸液治療的患者。②需要從妊娠早期或者產后連續(xù)6周標準性預防使用LMWH的妊娠期患者包括：任何先前未有過手術就引起靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的患者、沒有原因的復發(fā)性VTE（2次或更多）患者、有活動性自身免疫或炎性疾病的患者、有醫(yī)學合并癥（例如癌癥、腎病綜合征、心力衰竭、鐮狀細胞、患有腎病的1型糖尿?。┑幕颊摺＂坌枰诋a前就開始或產后連續(xù)6周治療性使用LMWH的妊娠期患者，包括孕前進行過抗凝治療的患者、所有孕前高血栓風險形成的VTE患者、現(xiàn)妊娠狀態(tài)下的VTE患者。

2.2? 妊娠期、產褥期LMWH的使用時機

一般是根據(jù)患者產前、產后各風險因素（表3）的綜合評分來看：妊娠期風險評分為（產前）各風險評分的總和，如果總分為3分，則從妊娠28周開始標準性預防使用LMWH;如果總分≥4分，則從評估那天開始標準性預防使用LMWH。

產褥期風險評分為（產前）加（產后）風險評分的總和，如果總分為2分，則產后標準性預防使用LMWH直到出院;如果總分≥3分，則需標準性預防使用LMWH 7 d或者更長時間。一般陰道分娩或全麻下剖腹產后6 h（血止）[15]，開始啟動LMWH標準預防用藥。

2.3? 妊娠期LMWH的用藥劑量

2.3.1 妊娠期依諾肝素的預防用藥劑量? ACCP、ACOG規(guī)定妊娠期依諾肝素的預防用藥劑量為：依諾肝素皮下給藥：40 mg/24 h[16];隨著妊娠的進行，孕婦代謝水平、血漿容量、腎臟清除率以及胎盤對LMWH的降解作用增加，依諾肝素的預防用藥劑量最高可達1 mg/kg，qd，皮下給藥。依諾肝素預防用藥增加劑量的時間因人而異，大多數(shù)女性在妊娠第20周后需要加大用藥劑量來預防血栓。

對于極端體重及肌酐清除率低的妊娠期患者依諾肝素預防用藥劑量為：①體重>120 kg或體質量指數(shù)（body mass index，BMI）>40 kg/m2的妊娠期女性：依諾肝素皮下給藥，40 mg，bid;②肌酐清除率<30 ml/min的妊娠期女性：依諾肝素皮下給藥，30 mg，qd。

大多數(shù)情況下，無需監(jiān)測LMWH固定給藥劑量的安全性和有效性。但對于妊娠期肥胖女性（體重>120 kg或BMI≥40 kg/m2），有證據(jù)表明，根據(jù)體重調整LMWH劑量或檢查抗Ⅹa因子峰值水平可能是有益的[17-18]。

2.3.2 妊娠期依諾肝素的治療用藥劑量? ACCP、ACOG規(guī)定妊娠期LMWH治療用藥劑量為依諾肝素皮下給藥，1 mg/kg，q12 h[16]。對于極端體重及肌酐清除率低的妊娠期患者依諾肝素的治療用藥劑量為：①體重>120 kg或BMI≥40 kg/m2的妊娠期女性：依諾肝素皮下給藥，1 mg/kg，bid;②肌酐清除率<30 ml/min的妊娠期女性：依諾肝素皮下給藥，40 mg，qd[19]。

3 LMWH的監(jiān)測指標

UFH可以通過監(jiān)測活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time， APTT）來監(jiān)測其抗凝活性[20]，那么LMWH是否也可以通過監(jiān)測APTT來監(jiān)測其抗凝活性，答案是否定的，因為延長APTT需要至少18個糖單位總鏈長的UFH片段[21]，而18個糖單位是最小的UFH片段，故UFH可以延長APTT。而LMWH是UFH經(jīng)酶或化學解聚后得到的產物，其平均長度約為15個糖單位，少于18個糖單位的序列長度，故APTT對LMWH不敏感，不能用于監(jiān)測LMWH的抗凝活性。但是加速抑制凝血因子Ⅹa（抗Ⅹa因子活性）僅需要五糖序列，故可用抗Ⅹa因子活性分析來監(jiān)測LMWH的抗凝活性[22]。

肥胖或腎功能不全的患者，可以通過監(jiān)測抗Ⅹa因子活性來調整用藥劑量。監(jiān)測抗Ⅹa因子活性時，由于治療方案（一日1次或2次）、所用的LMWH品種和監(jiān)測方法的不同，抗Ⅹa因子活性的最佳范圍也不同。例如，一日2次全劑量（治療劑量）給予依諾肝素，注射后4～6 h，抗Ⅹa因子活性應處于0.5～1.0 U/ll這個范圍內。若皮下注射后4 h抗Ⅹa因子活性過高，則應考慮減少劑量。

4 LMWH引發(fā)大出血后的緊急逆轉

一般根據(jù)出血部位以及抗凝程度來確定是否需要緊急逆轉LMWH的抗凝作用。如果需要緊急逆轉，則停用LMWH并給予硫酸魚精蛋白，其劑量取決于LMWH用量和距離最后一次使用LMWH的間隔時間。

對于使用LMWH時發(fā)生出血的患者，可按以下劑量使用硫酸魚精蛋白進行緊急逆轉[23]。

在過去8 h內給予過依諾肝素：1 mg魚精蛋白/1 mg依諾肝素。

在8 h前給予過依諾肝素，或者認為有必要給予第2劑魚精蛋白時：0.5 mg魚精蛋白/1 mg依諾肝素。

如果依諾肝素給藥時間已超過12 h，則可能不需要使用硫酸魚精蛋白來緊急挽救。

達肝素、亭扎肝素或那屈肝素：1 mg魚精蛋白/100 U抗Ⅹa因子活性的LMWH。

值得注意的是，魚精蛋白是一種堿性蛋白質的硫酸鹽，提取自魚類新鮮成熟精子中[24]。暴露于魚精蛋白的個體（包括使用含魚精蛋白胰島素的糖尿病患者），若對魚類過敏，那么使用魚精蛋白時，有發(fā)生全身性過敏反應的潛在小風險。

所以用藥前應常規(guī)詢問患者既往有無魚類過敏史，有無魚精蛋白使用史;有魚精蛋白過敏史、魚類產品過敏的患者，應高度警惕魚精蛋白的過敏反應，做好預防及抗過敏的準備。

同時使用魚精蛋白不可過量，在短時間內用量不應超過100 mg。因魚精蛋白具有輕度抗凝血酶原激酶作用，可抑制凝血酶的形成及其功能，過量可再次導致出血及其他副作用[25]。

5 總結

綜上所述，妊娠期患者是否需要使用LMWH以及其給藥時機，都應根據(jù)妊娠期患者的易血栓風險因素進行評估。如果遇到對用藥劑量存有疑惑的患者，可以通過監(jiān)測抗Ⅹa因子活性來調整劑量以減少不良反應的發(fā)生。但若是普通患者，隨機實驗已經(jīng)證明，固定劑量給予LMWH是不需要監(jiān)測其有效性和安全性的。若發(fā)生LMWH引發(fā)的大出血時，則應及時停用LMWH并使用魚精蛋白進行解救。

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（收稿日期：2021-03-09）