郭 嫻， 唐玉婷， 汪 毅， 劉書(shū)娟， 張劍鋒， 李志利， 戴小倩， 王顏晴， 王惠娟

（1.北京體育大學(xué)， 北京 100084； 2.中國(guó)人民大學(xué)體育部， 北京 100872； 3.中國(guó)航天員科研訓(xùn)練中心航天醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100094）

1 引言

中長(zhǎng)期航天飛行期間，失重、密閉、隔離環(huán)境將對(duì)航天員運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)功能等造成一系列的影響。 身體質(zhì)量特別是瘦體重的損失是航天飛行中的一種常見(jiàn)現(xiàn)象。 此外，空間飛行時(shí)間延長(zhǎng)，航天員肌肉發(fā)生萎縮，特別是抗重力肌肉，如比目魚(yú)肌、背部的深層肌肉等出現(xiàn)肌肉質(zhì)量和力量的持續(xù)下降。

失重性肌萎縮的產(chǎn)生機(jī)制有多種，主要表現(xiàn)為肌肉體積和橫截面積減小、質(zhì)量減輕、力量減弱。 伴隨著肌纖維類(lèi)型的改變，Ⅰ型肌纖維數(shù)目減少，Ⅱ型肌纖維數(shù)目增多，甚至出現(xiàn)Ⅰ型肌纖維向Ⅱ型肌纖維的轉(zhuǎn)變?cè)龆唷?另外，由于航天員胃腸道消化吸收功能的減弱、神經(jīng)內(nèi)分泌的變化等綜合因素，導(dǎo)致食物攝入量比地面減少20%～25%。 同時(shí)航天員進(jìn)行失重防護(hù)鍛煉會(huì)增加能量消耗，如果不能伴隨能量攝入的補(bǔ)償性增加，可能會(huì)加劇營(yíng)養(yǎng)狀況不均衡，導(dǎo)致體重減輕、肌肉質(zhì)量丟失和體能下降。

航天員營(yíng)養(yǎng)保障對(duì)維持長(zhǎng)期空間駐留和返回后恢復(fù)骨骼肌健康具有重要意義，目前已有多項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施用于克服失重和模擬失重造成的肌萎縮。 建立最佳的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充策略，充分考慮空間環(huán)境下?tīng)I(yíng)養(yǎng)保障工作的復(fù)雜性和可接受性，可以提高失重狀態(tài)下肌萎縮的營(yíng)養(yǎng)防護(hù)效果。 本文綜述了不同的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施對(duì)航天飛行、頭低位臥床和肢體固定期間肌肉萎縮的作用，旨在闡明失重和模擬失重過(guò)程中肌肉萎縮的營(yíng)養(yǎng)支持作用。

2 失重狀態(tài)下肌萎縮的發(fā)生機(jī)制

目前人體實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都證明失重對(duì)骨骼肌的影響主要以抗重力肌，尤其是比目魚(yú)肌的萎縮程度最高，同一肌肉中以慢肌纖維的萎縮程度最大，另外，骨骼肌還容易發(fā)生明顯的Ⅰ型肌纖維向Ⅱ型肌纖維的轉(zhuǎn)變。

失重性肌萎縮以抗重力肌萎縮為主，近年來(lái)研究表明由于抗重力肌肌梭的重力刺激減少或消失，肌球蛋白重鏈Ⅱ亞型基因表達(dá)發(fā)生變化導(dǎo)致鈣超載，使外周感受器?中樞神經(jīng)?肌肉間的反饋調(diào)節(jié)出現(xiàn)異常，傳入沖動(dòng)活動(dòng)減少，造成骨骼肌興奮性下降。 失重環(huán)境下，抗重力肌超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，表現(xiàn)為肌核數(shù)量及作用域的改變，A 帶區(qū)線(xiàn)粒體增加，而Ⅰ帶區(qū)的線(xiàn)粒體減少，線(xiàn)粒體通過(guò)激活JNK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，引發(fā)肌絲收縮速度變化，造成肌肉力量和功能發(fā)生改變。

另外，研究發(fā)現(xiàn)，失重環(huán)境下肌肉蛋白質(zhì)合成速率降低和分解速率的升高也是造成肌萎縮的關(guān)鍵原因。 IGF?1／PI3K／AKT／mTORC1 是在翻譯起始水平調(diào)控蛋白質(zhì)合成的典型信號(hào)通路，胰島素、生長(zhǎng)因子或氨基酸與IGF?1 的結(jié)合都會(huì)導(dǎo)致PI3K 的激活，增加AKT 活性，刺激蛋白質(zhì)的合成。 AKT 除了刺激蛋白質(zhì)合成外，還可以抑制O型叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FOXO） 家族來(lái)抑制蛋白質(zhì)降解。

失重環(huán)境下，由于mTORC1 的上游調(diào)節(jié)因子如AKT、S6K1 等下調(diào)，造成了蛋白質(zhì)的合成速率下降，另外失重環(huán)境下伴隨著鈣蛋白酶系統(tǒng)、細(xì)胞凋亡、自噬?溶酶體系統(tǒng)和泛素蛋白酶體途徑上調(diào)，加速了蛋白質(zhì)的降解。 鈣蛋白酶介導(dǎo)的肌原纖維成分的蛋白水解，在失重造成的肌肉丟失情況下被激活，進(jìn)而導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量的丟失。 在自噬?溶酶體系統(tǒng)中，Ulk1?Atg13?FIP200 在自噬的啟動(dòng)中起關(guān)鍵作用，而AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）作為重要的能量感受器，可將Ulk1 磷酸化激活啟動(dòng)自噬。 當(dāng)處于失重環(huán)境下，肌肉收縮減少或停止而導(dǎo)致ATP 積累和AMP 降低，進(jìn)而造成AMPK 磷酸化水平降低，從而抑制了肌細(xì)胞的自噬，而自噬的減少，又進(jìn)一步促發(fā)了受損的蛋白積累，造成肌肉的分解代謝加強(qiáng)。 與此同時(shí)，AMPK 的去磷酸化消除了對(duì)mTORC1 的抑制作用，mTORC1 激活后造成p70S6K 磷酸化水平增加，隨著失重的時(shí)間延長(zhǎng)，p70S6K 過(guò)度磷酸化又伴隨著E3?泛素連接酶—肌環(huán)指?1 E3 泛素連接酶（MuRF1）表達(dá)的增加，從而導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至AKT 受損，進(jìn)而導(dǎo)致FOXO3A 去磷酸化，易位至細(xì)胞核并激活MuRF1 基因轉(zhuǎn)錄，也加強(qiáng)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的降解途徑。 而其被mTORC1 磷酸化導(dǎo)致其抑制mTORC1 途徑的主要效應(yīng)因子為p70S6K和4E?BP1， 另 外， mTORC1 信 號(hào) 通 路 也 受 到AMPK 的磷酸化調(diào)控。

在泛素蛋白酶系統(tǒng)中，骨骼肌中特異性的E3泛素連接酶是最為關(guān)鍵的酶。 失重環(huán)境下，MAFbx 和MuRF1 這2 種特異表達(dá)的泛素連接酶通過(guò)在抗重力肌中的表達(dá)升高調(diào)節(jié)骨骼肌的分解代謝，參與調(diào)節(jié)骨骼肌萎縮。

除此以外，缺血缺氧環(huán)境加速了抗重力肌的氧化應(yīng)激水平和炎癥反應(yīng)，可通過(guò)核因子kB（NF?κB）、FOXO 和p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號(hào)通路激活MuRF1 和MAFbx，促進(jìn)蛋白質(zhì)分解。

另外，影響慢肌纖維表達(dá)的轉(zhuǎn)錄共激活因子過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 的輔助激活劑1 α（PGC?1α），在失重環(huán)境下抗重力肌中基因和蛋白表達(dá)水平顯著減少，促進(jìn)了Ⅰ型肌纖維向Ⅱ型肌纖維的轉(zhuǎn)變。

3 失重狀態(tài)下肌萎縮的營(yíng)養(yǎng)支持作用

盡管失重狀態(tài)下肌肉萎縮是多種因素共同作用的結(jié)果，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肌肉蛋白質(zhì)合成和分解代謝失衡是失重性肌萎縮發(fā)生的關(guān)鍵原因。 優(yōu)化肌肉蛋白質(zhì)合成和分解代謝，對(duì)抗失重性肌萎縮的營(yíng)養(yǎng)策略，應(yīng)該既能提供足夠的營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入和能量以滿(mǎn)足骨骼肌的需求，也能考慮到在軌飛行時(shí)間、代謝特點(diǎn)和身體消耗而變得個(gè)性化，這已成為越來(lái)越多國(guó)內(nèi)外研究者的共識(shí)。 研究表明，補(bǔ)充蛋白質(zhì)、氨基酸類(lèi)、抗氧化劑、維生素D 和肌酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可能是對(duì)抗失重狀態(tài)下肌萎縮的有效干預(yù)措施。

3.1 蛋白質(zhì)、氨基酸類(lèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)補(bǔ)充策略

蛋白質(zhì)／氨基酸、HMβ 等均在肌肉的合成和分解代謝中發(fā)揮重要作用，目前鮮有研究太空飛行中補(bǔ)充蛋白質(zhì)的效果，但通過(guò)頭低位臥床模擬失重效應(yīng)試驗(yàn)，蛋白質(zhì)的效果已有相關(guān)研究。

Paddon 等發(fā)現(xiàn)，臥床過(guò)程中從第1 天直到第28 天補(bǔ)充氨基酸，刺激了蛋白質(zhì)的合成，使受試者下肢肌肉的質(zhì)量平均增長(zhǎng)了200 g。 Arentson等研究發(fā)現(xiàn)，臥床時(shí)在不改變總能量攝入的前提下，改善蛋白質(zhì)的質(zhì)量（例如攝入亮氨酸、支鏈氨基酸）可以一定程度上緩解肌肉萎縮。 此外，Jang 等和Taiki 等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明，后肢懸吊14 d 的大鼠每日口服600 mg／kg支鏈氨基酸，可減少比目魚(yú)肌MuRF1 和Atrogin1 mRNA的表達(dá)，緩解肌肉蛋白質(zhì)降解，有效阻止大鼠懸吊過(guò)程中比目魚(yú)肌重量的減少。

亮氨酸代謝的第一階段是可逆轉(zhuǎn)氨化為酮酸α?酮異己酸（KIC），KIC 可刺激肌肉蛋白質(zhì)的合成，甚至同等劑量口服時(shí)產(chǎn)生的效果超過(guò)了L 型的支鏈氨基酸。 但是也有研究者認(rèn)為，肌肉蛋白質(zhì)合成的增加可能是由于KIC 的可逆轉(zhuǎn)氨作用將其轉(zhuǎn)回了亮氨酸，亮氨酸本身刺激了蛋白質(zhì)的合成，而不是KIC。 亮氨酸可逆轉(zhuǎn)氨后，KIC 不可逆地代謝為異戊酰?CoA，另一小部分轉(zhuǎn)化為β?羥基?β?甲基丁酸（HMβ），目前的研究認(rèn)為HMβ是一種有效的蛋白質(zhì)合成促進(jìn)劑。 Deutz 等的研究中，臥床10 d 的老人每天補(bǔ)充1.5 g HMβ，與對(duì)照組相比，可明顯阻止瘦體重的下降。 Hao等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也指出，大鼠后肢懸吊14 d 的過(guò)程中，補(bǔ)充HMβ 可以減輕快肌纖維和慢肌纖維面積的減少程度，同時(shí)通過(guò)降低肌纖維中Bax、caspase?3 和caspase?9 蛋白含量，抑制了肌細(xì)胞凋亡，防止了肌肉萎縮。 HMβ 對(duì)骨骼肌的影響主要在于通過(guò)泛素依賴(lài)的蛋白質(zhì)水解抑制蛋白質(zhì)的分解，降低肌肉的降解速度，增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣釋放，同時(shí)刺激衛(wèi)星細(xì)胞，促進(jìn)肌肉的再生等。

Trappe 等發(fā)現(xiàn)60 d 頭低位臥床期間，受試者每日攝入1.6 g／kg 蛋白質(zhì)，與每日攝入1.0 g／kg 蛋白質(zhì)相比，并未帶來(lái)防止肌肉圍度和力量丟失的有益作用。 Brooks 等也指出，臥床28 d中每天進(jìn)行15 g 必需氨基酸的補(bǔ)充，大腿肌肉橫截面積和肌肉力量仍然分別下降了11%和22%。另外，也有研究提示，滿(mǎn)足日常推薦量的膳食蛋白質(zhì)攝入0.8 g／（kg·d）便可有效預(yù)防失重帶來(lái)的肌肉質(zhì)量丟失和力量下降。 如若將蛋白質(zhì)的攝入增加到1.45 g／（kg·d），則可加劇臥床誘導(dǎo)的骨吸收標(biāo)志物C?端肽的增加，帶來(lái)骨質(zhì)丟失加劇的新問(wèn)題，所以在失重條件下，蛋白質(zhì)的攝入并不是越多越好。

3.2 抗氧化劑補(bǔ)充策略

1991 年，Kondo 等在尾吊大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)體內(nèi)增加的活性氧（Reactive Oxygen Species， ROS）和氧化還原作用均在肌肉萎縮中發(fā)揮了重要的作用。 長(zhǎng)時(shí)間限制活動(dòng)將增加肌纖維膜、肌漿網(wǎng)和線(xiàn)粒體中的ROS，造成氧化應(yīng)激水平增加，導(dǎo)致關(guān)鍵蛋白水解蛋白的表達(dá)增加，造成肌纖維中的蛋白水解增加。 此外，氧化應(yīng)激還會(huì)在起始水平上阻礙mRNA 的翻譯，抑制蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而誘導(dǎo)肌肉萎縮的發(fā)生，如圖1 所示。

圖1 廢用性肌肉萎縮ROS 來(lái)源示意圖［38］（肌細(xì)胞膜和肌漿網(wǎng)中NADPH 氧化酶（NOXs）、骨骼肌細(xì)胞外空間中的黃嘌呤氧化酶（XO）和線(xiàn)粒體產(chǎn)生）Fig.1 Sources of ROS in disuse muscle atrophy［38］（can be generated by NADPH oxidases （NOXs） in the sarcolemma and the sarcoplasmic reticulum， by xanthine oxidase（XO） in the skeletal muscle extra?cellular space，and by mitochondria）

隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充抗氧化劑，如維生素E、維生素C、白藜蘆醇、類(lèi)胡蘿卜素、硫辛酸、多酚、n?乙酰半胱氨酸等可以調(diào)節(jié)肌肉中蛋白質(zhì)合成和降解的平衡途徑，防止肌肉萎縮。 除了補(bǔ)充外源性抗氧化劑，增加內(nèi)源性抗氧化作用同樣對(duì)失重狀態(tài)下肌肉中蛋白質(zhì)平衡具有重要作用。

3.2.1 維生素類(lèi)抗氧化劑補(bǔ)充策略

Kondo 等實(shí)驗(yàn)證明VE 的補(bǔ)充能夠預(yù)防尾吊大鼠廢用性肌肉萎縮，該途徑通過(guò)下調(diào)肌肉蛋白水解相關(guān)基因的表達(dá)被證明。 后續(xù)Servais指出用高劑量水平VE（60 mg／kg，每周2 次）治療的動(dòng)物會(huì)增加熱休克蛋白72 的表達(dá)，并降低包括calpain 和caspase?3 在內(nèi)的幾種凋亡蛋白酶的表達(dá)。

但是，也存在不一致的研究結(jié)果。 Koesterer等的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)維生素類(lèi)抗氧化劑雞尾酒（VE、VC 和胡蘿卜素）雖能增強(qiáng)肌肉的抗氧化能力，但并不能防止尾吊引起的肌肉蛋白質(zhì)丟失。同樣地，Arc?Chagnaud 等觀(guān)察了維生素類(lèi)綜合抗氧化雞尾酒的方式（多酚741 mg，VE138 mg，硒80 μg 和脂肪酸2.1 gW?3）對(duì)60 d 頭低位臥床及其恢復(fù)期肌肉的影響，結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組Pras40 和4E?BP1 磷酸化水平在臥床后和恢復(fù)期均無(wú)變化，也進(jìn)一步反映了氧化還原平衡機(jī)制的復(fù)雜性。

3.2.2 白藜蘆醇補(bǔ)充策略

白藜蘆醇主要存在于花生、松樹(shù)、桑葚、葡萄皮和紅酒中的天然多酚物質(zhì)。 其在抗炎、抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗腫瘤、抗糖尿病中發(fā)揮了重要作用。 白 藜 蘆 醇 屬 于Sirtuin?1 的 激 活 劑，Sirtuin?1 與骨骼肌前體細(xì)胞的增殖有關(guān)。 通過(guò)激活Sirtuin?1，從而激活PGC?1α。 Bennett 的動(dòng)物研究表明，每天125 mg／kg 白藜蘆醇的補(bǔ)充可促進(jìn)后肢懸吊時(shí)肌肉質(zhì)量的恢復(fù)，同時(shí)增加了IIA和IIB 型肌纖維的橫截面積。 Momken 等分別在懸吊前4 周和懸吊期間給大鼠每天補(bǔ)充400 mg／kg 白藜蘆醇，白藜蘆醇通過(guò)維持比目魚(yú)肌Sirtuin?1 和COXIV 蛋白質(zhì)含量，對(duì)抗后肢失重造成的質(zhì)量和收縮力下降。 Ma?as的研究結(jié)果表明后肢懸吊恢復(fù)期小鼠給予20 mg／（kg·d）白藜蘆醇治療后，小鼠下肢快肌纖維橫截面積下降減慢，同時(shí)顯著改善下肢肌肉內(nèi)祖細(xì)胞的數(shù)量和活化水平，并增加衛(wèi)星細(xì)胞的計(jì)數(shù)，增加Sirtuin?1 活性和蛋白表達(dá)。

目前的研究雖然證明了白藜蘆醇對(duì)于改善失重狀態(tài)下肌萎縮可作為一種潛在的補(bǔ)充策略，但其對(duì)肌肉質(zhì)量和力量的有益效果還需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

3.2.3 姜黃素補(bǔ)充策略

姜黃素是從姜黃中提取的一種多酚類(lèi)活性成分，具有抗衰老、抗氧化、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等作用。 姜 黃 素 通 過(guò) 阻 止NF?κB、p38MAPK、ERK 激酶等信號(hào)途徑，對(duì)失重狀態(tài)下肌肉萎縮造成 蛋 白 質(zhì) 的 代 謝 不 平 衡 發(fā) 揮 作 用。Lawler發(fā)現(xiàn)小鼠后肢懸吊固定前和固定期間飲食中添加1%姜黃素，不僅可改善肌肉橫截面積的下降，同時(shí)可增強(qiáng)熱休克蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)蛋白合成信號(hào)如Akt、p70S6K 的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 Vitadello 等發(fā)現(xiàn)姜黃素通過(guò)增加大鼠后肢懸吊期間葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白94 的蛋白表達(dá)，使比目魚(yú)肌肌肉質(zhì)量和橫截面積的損失減少近30%。

除了在失重過(guò)程中對(duì)肌肉的蛋白質(zhì)代謝發(fā)揮作用，在失重后的恢復(fù)期，姜黃素也可減慢肌肉萎縮的進(jìn)程。 Vazeille 等和Ma?as 等的研究都觀(guān)察到姜黃素可降低失重后恢復(fù)期大鼠、小鼠肌肉蛋白水解，前者還觀(guān)察到恢復(fù)期肌肉功能和肌纖維橫截面積的變化，后者認(rèn)為姜黃素的補(bǔ)充降低了肌肉蛋白水解標(biāo)記物NF?kBp50 的蛋白表達(dá)并提高了Sirtin?1 的活性。

因此，根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，如果航天員在飛行前、中、后都進(jìn)行姜黃素的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，將有助于防治失重狀態(tài)下肌萎縮，這也為對(duì)抗能量不平衡的臨床治療提供了新的研究思路。

3.3 維生素D 補(bǔ)充策略

長(zhǎng)期太空飛行過(guò)程中，血漿鈣濃度的升高將使1，25（OH）D合成減少，而缺乏紫外線(xiàn)照射進(jìn)一步造成維生素D 的耗空。 早年的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D3 可以促進(jìn)1，25（OH）D 的形式，刺激骨骼肌非受體蛋白酪氨酸激酶c?Src 的酶促活性，激活MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。 VD 與位于細(xì)胞膜表面的VD 受體（VDR）相結(jié)合，調(diào)節(jié)肌細(xì)胞中鈣的攝取，調(diào)節(jié)肌細(xì)胞的收縮，增加蛋白質(zhì)合成。 與此同時(shí)，VD缺乏通過(guò)VDR 降低IGF?1 和PGC?1α 表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)MuRF1 和MAFbx 觸發(fā)肌肉萎縮，如圖2所示。

圖2 維生素D 缺乏對(duì)肌肉蛋白質(zhì)合成的分解的影響機(jī)制［53］Fig.2 Effect of protein synthesis and degradation in vitamin D deficiency conditions［53］

已有隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)和薈萃分析研究表明，VD 的補(bǔ)充對(duì)改善與年齡相關(guān)、行動(dòng)受限造成的肌肉功能下降有重要作用。 但是，目前還較缺乏失重／模擬失重模型中采用VD 補(bǔ)充對(duì)失重性肌萎縮影響的實(shí)證研究。 Ekinci 等對(duì)骨折后臥床的老年女性進(jìn)行了1000 IU／d VD 和蛋白質(zhì)氨基酸的聯(lián)合補(bǔ)充，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在補(bǔ)充的第30 d 肌肉力量明顯高于對(duì)照組。 Bostock 等對(duì)受試者的非優(yōu)勢(shì)手臂進(jìn)行了每天9 h，共14 d 的固定，結(jié)果表明1000 IU／d的VD 補(bǔ)充并不能改變上肢肌肉力量和肌電圖。 另外，劉成林等對(duì)尾吊大鼠的實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)充10 000 IU／（kg·d）高劑量的VD 30 d后，大鼠腓腸肌去脂干重顯著低于尾吊模擬失重組，并加重了模擬失重大鼠的體重減輕和腓腸肌萎縮。

VD 的補(bǔ)充對(duì)于失重狀態(tài)下促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，減緩肌肉萎縮發(fā)生的最優(yōu)劑量是多少，是否能夠與其他營(yíng)養(yǎng)素的補(bǔ)充產(chǎn)生協(xié)同作用，還需要更大的樣本量和臥床實(shí)驗(yàn)臨床研究的數(shù)據(jù)收集。

3.4 肌酸補(bǔ)充策略

細(xì)胞內(nèi)磷酸肌酸含量對(duì)于ATP 的再合成至關(guān)重要，這一過(guò)程由肌酸激酶來(lái)催化。 事實(shí)上，聚合酶鏈反應(yīng)、ATP 和肌酸激酶的改變都可能會(huì)調(diào)節(jié)代謝傳感器—AMPK 的活性。 研究發(fā)現(xiàn)，肌肉失重導(dǎo)致的肌肉萎縮，減少了肌細(xì)胞的能量需求，進(jìn)而伴隨肌內(nèi)磷酸酶的減少，進(jìn)一步造成了肌肉的代謝性失調(diào)，導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)分解代謝增多。 肌酸的補(bǔ)充有益于增加肌細(xì)胞的能源供應(yīng)和保存肌糖原，同時(shí)還可發(fā)揮抗氧化的作用，降低肌內(nèi)鈣水平和減少細(xì)胞凋亡。

目前航天醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中對(duì)于改善肌肉質(zhì)量和功能的研究主要集中于下肢承重肌肉，而對(duì)于上肢肌肉影響的研究較少。 隨著太空駐留時(shí)間的延長(zhǎng)，下肢承重肌肉和上肢肌肉的問(wèn)題都不容忽略。 Johnston 等研究了肌酸補(bǔ)充對(duì)上肢固定后肌肉質(zhì)量和功能的影響，在固定后的第15 ～21 d，對(duì)受試者給予每次5 g，每天4 次的肌酸補(bǔ)充，結(jié)果表明該劑量肌酸能更好地維持上肢的肌肉質(zhì)量、肌肉強(qiáng)度和耐力。 Hespel 等在右腿固定和恢復(fù)期，肌酸補(bǔ)充由20 g／d 逐漸遞減至5 g／d，結(jié)果固定期仍然出現(xiàn)了肌肉質(zhì)量和力量的下降，但是恢復(fù)期可明顯提高股四頭肌的橫截面積和肌肉力量。

動(dòng)物研究也有類(lèi)似的結(jié)果。 Aoki 等分別探討了固定后補(bǔ)充和固定前+固定后同時(shí)補(bǔ)充5 g／（kg·d）肌酸對(duì)大鼠下肢肌肉質(zhì)量的影響。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，提前7 d 補(bǔ)充肌酸可同時(shí)使比目魚(yú)肌和腓腸肌的質(zhì)量丟失最小化，還可使峰值力矩的增長(zhǎng)最大化，提出對(duì)抗臥床引起的肌肉萎縮采用肌酸補(bǔ)充的策略一定要在臥床前進(jìn)行。 Marzuca等觀(guān) 察 到， 后 肢 去 負(fù) 荷 大 鼠 給 予 5 d 5 g／（kg·d）口服肌酸的補(bǔ)充，一定程度上可減輕比目魚(yú)肌質(zhì)量的下降，增加了趾長(zhǎng)伸肌中mTOR和4E?BP1 蛋白表達(dá)，促進(jìn)了蛋白質(zhì)合成。

但Backx發(fā)現(xiàn)腿部固定前5 d+固定7 d 期間，補(bǔ)充20 g／d 肌酸并沒(méi)有抑制固定下肢的肌肉質(zhì)量和力量下降，恢復(fù)期也未能產(chǎn)生明顯效果。研究結(jié)果的不一致可能與固定肢體的時(shí)間長(zhǎng)短、肌肉萎縮的狀態(tài)和肌酸補(bǔ)充的劑量有關(guān)。

根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，航天員在飛行前、中、后均按照5～20 g／d 劑量的進(jìn)行肌酸補(bǔ)充，可能有助于維持蛋白質(zhì)代謝的平衡，對(duì)抗肌肉萎縮。

4 總結(jié)與展望

本文綜述了近年來(lái)應(yīng)用蛋白質(zhì)、氨基酸類(lèi)補(bǔ)充劑、抗氧化補(bǔ)充劑、維生素D 和肌酸不同營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施改善失重狀態(tài)下肌萎縮的效果，可以看出，合理使用上述營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑，并配合適當(dāng)?shù)膭┝浚梢酝ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)IGF?1／PI3K／AKT／mTORC1 信號(hào)通路刺激蛋白質(zhì)合成，并抑制泛素蛋白酶系統(tǒng)抑制蛋白質(zhì)降解，發(fā)揮對(duì)抗失重引起的肌萎縮作用。

由于多因素參與了失重狀態(tài)下肌萎縮的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)抗失重狀態(tài)下肌萎縮的策略是否有效，不僅取決于不同的模型、肌肉的類(lèi)型、肌萎縮的產(chǎn)生程度，也取決于物種的差異。 未來(lái)還應(yīng)著重開(kāi)展失重肌萎縮營(yíng)養(yǎng)防護(hù)策略的研究：

1）失重狀態(tài)下肌萎縮個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)防護(hù)策略的研制與應(yīng)用。 在評(píng)估航天員能量需求和體能防護(hù)訓(xùn)練能量消耗的基礎(chǔ)上，個(gè)性化地安排膳食營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充和運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。

2）開(kāi)發(fā)植物天然提取物作為潛在的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。 已有研究發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇、姜黃素在改善蛋白質(zhì)代謝平衡中的作用，后續(xù)可繼續(xù)發(fā)掘其他抗氧化作用的植物天然提取物，應(yīng)用于失重肌萎縮的營(yíng)養(yǎng)防護(hù)策略。

3）深入研究不同營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑的單獨(dú)和聯(lián)合作用效果，補(bǔ)充的時(shí)間和劑量?效應(yīng)關(guān)系，是否存在副作用等，為航天醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)研發(fā)提供更多的理論依據(jù)和實(shí)踐價(jià)值。