孤獨(dú)癥譜系障礙(Autism spectrum disorder，ASD)是一組起病于兒童早期的神經(jīng)發(fā)育障礙，主要臨床表現(xiàn)為社會(huì)交流與交往障礙，限制性的異常興趣及重復(fù)性行為

。近年來ASD發(fā)病率快速增長(zhǎng)，據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心最新報(bào)道，美國(guó)每54名兒童當(dāng)中就有1名被診斷為ASD

。ASD具有高發(fā)病率及高致殘率的特點(diǎn)，早期診斷及治療可以明顯改善ASD兒童的整體功能

。然而目前ASD診斷主要依靠量表及行為學(xué)觀察，受地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平和醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)等多方面的影響，缺乏較為客觀指標(biāo)診斷及評(píng)估，因此漏診誤診率較高

。而且ASD是一組疾病，臨床表現(xiàn)多種多樣，個(gè)體異質(zhì)性較大，單一的指標(biāo)往往很難去描述ASD的功能狀態(tài)，因此需要結(jié)合多種數(shù)據(jù)指標(biāo)綜合分析進(jìn)行分類診斷。

1) The basic principle of the UltraLab network experiment platform

機(jī)器學(xué)習(xí)(Machine Learning,ML)是一種實(shí)現(xiàn)人工智能的方式，主要利用算法從大量的數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)規(guī)律，進(jìn)行特征提取并建立預(yù)測(cè)模型，繼而對(duì)未知樣本進(jìn)行預(yù)測(cè)

。機(jī)器學(xué)習(xí)常隨機(jī)將數(shù)據(jù)集分成三部分：訓(xùn)練集、驗(yàn)證集、測(cè)試集。訓(xùn)練集用于模型訓(xùn)練，驗(yàn)證集用于模型參數(shù)調(diào)整，測(cè)試集用于模型性能評(píng)估

。根據(jù)學(xué)習(xí)方式不同，機(jī)器學(xué)習(xí)可以分為有監(jiān)督學(xué)習(xí)、無監(jiān)督學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)。監(jiān)督學(xué)習(xí)是指用有標(biāo)記的數(shù)據(jù)去訓(xùn)練模型，從而對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類或預(yù)測(cè)；無監(jiān)督學(xué)習(xí)是用無標(biāo)記的數(shù)據(jù)去訓(xùn)練模型，并從中總結(jié)規(guī)律；強(qiáng)化學(xué)習(xí)通過接受環(huán)境對(duì)動(dòng)作的反饋信息從中獲得學(xué)習(xí)信息并更新模型參數(shù)

。機(jī)器學(xué)習(xí)有很強(qiáng)的數(shù)據(jù)處理能力，現(xiàn)在已經(jīng)廣泛用于臨床模型建立，幫助醫(yī)生進(jìn)行診斷，有助于精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施

。近年來機(jī)器學(xué)習(xí)大量應(yīng)用于ASD的研究之中，推動(dòng)了ASD研究領(lǐng)域的發(fā)展，但同時(shí)也遇到許多問題與挑戰(zhàn)

，本文將對(duì)近年來機(jī)器學(xué)習(xí)在ASD早期診斷、分類及治療等多個(gè)方面的研究進(jìn)行綜述。

1 機(jī)器學(xué)習(xí)在ASD早期診斷及分類中的應(yīng)用

目前ASD的診斷主要以美國(guó)精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)5(DSM-5)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，并通過有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生對(duì)ASD兒童進(jìn)行行為學(xué)觀察及量表評(píng)估進(jìn)行診斷

。常用的ASD診斷量表有孤獨(dú)癥診斷訪談量表(Autism Diagnostic Interview,ADI)、孤獨(dú)癥診斷觀察量表(Autism Diagnostic Observation Schedule，ADOS)等

。然而量表和行為學(xué)觀察易受ASD患者當(dāng)時(shí)心理生理狀態(tài)、照顧者文化水平、評(píng)估者經(jīng)驗(yàn)等多種因素影響

，因此需要更加客觀、穩(wěn)定的評(píng)價(jià)體系來對(duì)ASD患者進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估及診斷。機(jī)器學(xué)習(xí)能夠幫助醫(yī)生尋找ASD潛在的生物標(biāo)志物，協(xié)助ASD的早期診斷及分類。

最后，計(jì)算綜合直覺梯形模糊及其得分函數(shù)、精確度函數(shù)，并對(duì)3個(gè)樣本工程造價(jià)進(jìn)行排序。計(jì)算結(jié)果如表2所示：

1.5 神經(jīng)電生理 腦電圖(Electroencephalography，EEG)記錄了大腦皮層中大量同步神經(jīng)元的電活動(dòng)，具有強(qiáng)大的時(shí)間分辨率，被認(rèn)為是分析和評(píng)估大腦發(fā)育的強(qiáng)大工具

。在ASD生長(zhǎng)發(fā)育的早期階段，面部凝視相關(guān)的事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP)被發(fā)現(xiàn)，即讓6～10月嬰兒觀察特定任務(wù)時(shí)記錄大腦皮層的腦電位變化，并被認(rèn)為可作為ASD診斷的潛在生物標(biāo)志物

。Abbas等

利用機(jī)器學(xué)習(xí)中SVM和k最近鄰算法分析6月齡嬰兒視覺相關(guān)ERP，對(duì)ASD高危組和低危組進(jìn)行建模和分類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對(duì)家族ASD風(fēng)險(xiǎn)分類的準(zhǔn)確率可達(dá)88.4%。在EEG相關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)研究中，關(guān)鍵的步驟在于從原始EEG數(shù)據(jù)構(gòu)建特征

，由于EEG信號(hào)的非平穩(wěn)性和噪聲的存在，使用當(dāng)前技術(shù)從EEG信號(hào)中提取代表性特征通常非常困難，這需要EEG領(lǐng)域?qū)＜沂褂锰卣鞴こ谭椒◤脑糆EG數(shù)據(jù)構(gòu)建特征

。

“我下在了北斗位，可是，是北斗中的哪一顆，是貪狼還是破軍？烏有先生，我也覺得是破軍！”袁安激動(dòng)地盯著北斗七星看。小時(shí)候，他在油燈下等母親回家，著急了，三更半夜，就會(huì)推開門走到灌滿秋風(fēng)的大街上，看著長(zhǎng)安城墻上的星空，看到鉤子一樣的北斗七星，像母親跳胡旋舞時(shí)穿的緞子鞋。

1.4 多組學(xué)數(shù)據(jù)分析 目前我們已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)時(shí)代，ASD相關(guān)血基因、轉(zhuǎn)錄、蛋白組等組學(xué)研究已經(jīng)非常廣泛，將各種組學(xué)數(shù)據(jù)與機(jī)器學(xué)習(xí)方法相結(jié)合，可以開發(fā)出高效率、高精度的預(yù)測(cè)模型。Lin等

采用隨機(jī)森林和SVM等機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析有無語言障礙的ASD亞組間的基因表達(dá)差異，實(shí)現(xiàn)了通過對(duì)ASD兒童基因進(jìn)行識(shí)別即可預(yù)測(cè)ASD兒童語言能力和進(jìn)行亞組分型，進(jìn)而判斷ASD預(yù)后及后續(xù)進(jìn)行針對(duì)性的治療。Bahado等

收集并提取ASD患者新生兒時(shí)期預(yù)留的干血斑中的基因組DNA，使用深度學(xué)習(xí)及其他五種經(jīng)典的機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行全基因組DNA甲基化分析，對(duì)ASD的預(yù)測(cè)可達(dá)到較高的敏感性及特異性，并發(fā)現(xiàn)ASD在神經(jīng)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)等多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路存在異常。這也提示DNA甲基化與ASD發(fā)病密切相關(guān)，并從表觀遺傳學(xué)水平揭示ASD的發(fā)病機(jī)制。雖然各種組學(xué)數(shù)據(jù)和與機(jī)器學(xué)習(xí)算法相結(jié)合能夠協(xié)助ASD的診斷和分類，并發(fā)現(xiàn)許多潛在的ASD發(fā)病機(jī)制，這很大程度上推動(dòng)了ASD的研究，但目前為止尚沒有發(fā)現(xiàn)一個(gè)被驗(yàn)證可靠的臨床生物標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)

。另外為了更全面地了解ASD，有必要將組學(xué)中數(shù)據(jù)與臨床醫(yī)生收集的行為學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，將ASD患者群體劃分亞組并通過機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行分析，這可以更深入地了解不同表型的分子機(jī)制，從而制定個(gè)性化的治療方案。

1.3 神經(jīng)影像學(xué) 在神經(jīng)影像學(xué)研究領(lǐng)域，核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging ,MRI)以其無創(chuàng)、無輻射等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用。在結(jié)構(gòu)核磁共振(structure Magnetic Resonance Imaging，sMRI)相關(guān)研究中，Hazlett等

通過機(jī)器學(xué)習(xí)中深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法分析了318名嬰兒的縱向sMRI數(shù)據(jù)，使用6個(gè)月和12個(gè)月的嬰兒的大腦表面相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)患者24個(gè)月時(shí)患ASD的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率可達(dá)到94%。在功能核磁共振(functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)相關(guān)研究中，Chen等

通過SVM等機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析高功能ASD患者的腦功能連接強(qiáng)度(Functional connectivity，F(xiàn)C)等相關(guān)特征及ADOS各項(xiàng)分?jǐn)?shù)，建立基于FC的高功能ASD患者嚴(yán)重程度分組，并可根據(jù)ASD大腦相關(guān)區(qū)域的FC值對(duì)患者的ADOS分?jǐn)?shù)進(jìn)行預(yù)測(cè)，進(jìn)而進(jìn)行ASD嚴(yán)重程度判定。Jung等

使用SVM等機(jī)器學(xué)習(xí)算法可以區(qū)分ASD與注意缺陷與多動(dòng)障礙及正常發(fā)育兒童，這也提示著利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)可以對(duì)ASD進(jìn)行診斷及鑒別診斷。目前關(guān)于機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合影像學(xué)方面的研究已有很多，并取得一定的成果。在特征提取方面，sMRI相關(guān)研究常常選擇皮質(zhì)厚度和基于皮層表面的相關(guān)指標(biāo)用于描述灰質(zhì)特征，選擇FA和MD等指標(biāo)用于描述白質(zhì)特征

；fMRI相關(guān)研究選擇的特征參數(shù)多為FC或者基于感興趣區(qū)的相關(guān)分析。未來ASD相關(guān)研究應(yīng)更超前，研究嬰兒甚至胎兒時(shí)期的MRI結(jié)構(gòu)及功能特征，通過縱向研究觀察分析提取相關(guān)特征參數(shù)，制定出更早期可靠的診斷分類模型，超早期診斷預(yù)測(cè)ASD，進(jìn)而可以早期干預(yù)。

1.2 行為評(píng)估 ASD患者大多數(shù)有不尋常的行為模式或刻板的行為表現(xiàn)，刻板行為是人類在沒有明顯功能或目的的情況下做出的異常姿勢(shì)，例如拍手、撞頭、身體搖晃和旋轉(zhuǎn)等

。基于行為學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)ASD評(píng)估系統(tǒng)的研究可顯著提升ASD診斷準(zhǔn)確性和工作效率。Nabil等

通過SVM、決策樹等機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析ASD患者家庭視頻中的行為表現(xiàn)，可以更有效地識(shí)別出ASD群體，真陽性率可達(dá)到94.05%,由于ASD兒童在家庭環(huán)境中的狀態(tài)更為真實(shí)，這種識(shí)別方式可有效降低漏診和誤診率。Gardner等

使用K-means聚類的無監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)ASD兒童挑戰(zhàn)性行為進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)以自傷行為和攻擊行為為主的集群對(duì)治療的反應(yīng)較差，這可以在一定程度上判斷ASD兒童的預(yù)后。另有研究發(fā)現(xiàn)可以通過孩子現(xiàn)階段的行為表現(xiàn)預(yù)測(cè)出孩子可能出現(xiàn)的問題行為

，從而可以更早期地針對(duì)問題行為進(jìn)行個(gè)性化的應(yīng)對(duì)策略，從而盡可能減少問題行為對(duì)孩子的影響。機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合行為分析，可以幫助早期識(shí)別ASD患者，同時(shí)可以對(duì)ASD兒童進(jìn)行亞型分類，評(píng)估不同亞型的預(yù)后，進(jìn)一步揭示患者的內(nèi)表型，從而制定個(gè)性化的治療方案。機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合行為評(píng)估是一個(gè)很有前景的研究領(lǐng)域，然而這種方法的成功大部分依賴于評(píng)估者的經(jīng)驗(yàn)

。因此，需要對(duì)評(píng)估者進(jìn)行足夠的培訓(xùn)以確保該方法的成功。

1.1 眼神接觸及面部特征識(shí)別 隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)在計(jì)算機(jī)視覺、圖像分類和圖像分割等許多計(jì)算機(jī)科學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。將機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于眼動(dòng)、表情識(shí)別等領(lǐng)域早期識(shí)別ASD兒童的視覺及面部表情異常，可以顯著提高ASD預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。Zhang等

收集16～38個(gè)月的嬰幼兒使用手機(jī)應(yīng)用程序時(shí)的眼動(dòng)數(shù)據(jù)，通過計(jì)算機(jī)視覺分析的方法量化應(yīng)用程序引發(fā)的眼神注視模式，應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法提取多個(gè)凝視特征并進(jìn)一步分析從而區(qū)分ASD和正常患兒。通過手機(jī)應(yīng)用程序就可以初步分析鑒別出ASD患兒，在真實(shí)生活場(chǎng)景中測(cè)試也使評(píng)價(jià)更具有可靠性，同時(shí)節(jié)約了ASD患者就診時(shí)的花銷。Akter等

從Kaggle數(shù)據(jù)庫(kù)中收集了ASD兒童的人臉圖像，并應(yīng)用K-means聚類等算法對(duì)面部特征進(jìn)行識(shí)別，建立了ASD兒童診斷模型，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率可達(dá)到92.1%。也有研究通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析ASD嬰兒微表情的特征，可以發(fā)現(xiàn)ASD患兒肉眼難以察覺的早期異常，建立ASD高危嬰兒預(yù)測(cè)模型

，這使得ASD的超早期識(shí)別成為可能。通過對(duì)ASD兒童眼神、面部表情及特征的識(shí)別，可區(qū)分出ASD及正常兒童，為ASD的客觀診斷提供一定依據(jù)。目前關(guān)于眼動(dòng)相關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)研究，算法上多采用一些深度學(xué)習(xí)算法，但目前研究樣本量偏小，這可能會(huì)影響機(jī)器學(xué)習(xí)相關(guān)模型的可靠性

。

2 機(jī)器學(xué)習(xí)在ASD治療中的應(yīng)用

目前關(guān)于ASD的治療主要是行為學(xué)療法，目前國(guó)際批準(zhǔn)用于ASD的藥物主要用于有明顯精神癥狀的患者，對(duì)ASD的核心癥狀無效

。機(jī)器學(xué)習(xí)在ASD模型構(gòu)建、藥物設(shè)計(jì)、篩選等多個(gè)方面都做出了一定貢獻(xiàn)

，但由于ASD表型的高度異質(zhì)性、病理生理的不確定性

，用于治療ASD藥物的研發(fā)仍然具有很大挑戰(zhàn)性。近些年隨著人工智能的發(fā)展，智能機(jī)器人在ASD中的應(yīng)用逐漸被推廣，研究發(fā)現(xiàn)社交輔助機(jī)器人可幫助ASD兒童提高社交技能

，但目前沒有廣泛臨床推廣。Shomik等

采用梯度提升決策樹等有監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析ASD兒童與家庭社交輔助機(jī)器人的互動(dòng)過程，提取視覺、音頻和游戲性能特征等多模態(tài)指標(biāo)對(duì)用戶參與度進(jìn)行建模，從而為后續(xù)制定個(gè)性化的社交互動(dòng)模型提供依據(jù)，提高社交輔助機(jī)器人干預(yù)的有效性，有利于精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施。另外有研究提出ASD兒童表現(xiàn)出與常人不同的手勢(shì)語言

，ASD兒童父母可通過孩子的手勢(shì)語言理解孩子的想法，然而其他人對(duì)ASD兒童的手勢(shì)理解困難。Uzma等

讓ASD兒童佩戴可穿戴傳感器并提取記錄手勢(shì)信息，使用k-最近鄰、決策樹、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)ASD兒童手勢(shì)信息進(jìn)行分析從中提取相關(guān)特征，對(duì)于大多數(shù)單個(gè)手勢(shì)的識(shí)別準(zhǔn)確率超過90%。這也提供了一種使ASD兒童更好融入社會(huì)的思路，對(duì)ASD兒童手勢(shì)進(jìn)行分析即可以理解他們的想法，從而可以使ASD兒童更好的與外界交流，有利于ASD患者的康復(fù)。

3 局限與展望

現(xiàn)代機(jī)器學(xué)習(xí)與各種檢測(cè)手段相結(jié)合，可以使我們更好地了解ASD的神經(jīng)病理學(xué)發(fā)病機(jī)制，在ASD的早期診斷、分類及治療等多個(gè)方面做出了杰出的貢獻(xiàn)。ASD個(gè)體臨床表現(xiàn)多種多樣，眼動(dòng)及面部表情識(shí)別、行為評(píng)估、神經(jīng)影像、神經(jīng)電生理等單一的領(lǐng)域的分析往往不能全面反映ASD的功能狀態(tài)，需要將多種領(lǐng)域結(jié)合到一起綜合分析，這可能成為以后發(fā)展的方向。綜合分析旨在建立一個(gè)多學(xué)科領(lǐng)域的ASD診斷評(píng)估模型，更全面、精確、快速的評(píng)估ASD患者。另外目前對(duì)ASD機(jī)器學(xué)習(xí)相關(guān)研究多來源于國(guó)外研究，國(guó)內(nèi)開展此研究的機(jī)構(gòu)相對(duì)較少。受種族、性別、數(shù)據(jù)參數(shù)等多方面的影響，國(guó)外目前已經(jīng)建立的ASD診斷、亞組分類等模型可能不適用于中國(guó)ASD患者，因此也就需要綜合臨床醫(yī)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等多領(lǐng)域的專家加強(qiáng)ASD機(jī)器學(xué)習(xí)相關(guān)研究，早日制定出適合中國(guó)人的預(yù)測(cè)診斷模型及個(gè)性化治療方案。但目前機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型的建立仍在實(shí)驗(yàn)研究階段，尚沒有得到臨床推廣，其中的原因可能有機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率依賴數(shù)據(jù)的輸入特征。現(xiàn)有研究中的診斷多由臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)得出，這其中可能存在誤診，導(dǎo)致機(jī)器學(xué)習(xí)模型的輸入端錯(cuò)誤，這也使最終預(yù)測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確。其次目前關(guān)于機(jī)器學(xué)習(xí)在ASD中的研究多為小樣本研究尚沒有得到大樣本臨床驗(yàn)證，這可能導(dǎo)致模型過擬合

。

總之，機(jī)器學(xué)習(xí)在孤獨(dú)癥的診斷、分類、治療等方面都取得了一定的進(jìn)展，有著廣闊的應(yīng)用前景，但未來將機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型廣泛應(yīng)用于臨床診斷，還需要嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，收集更大樣本量深入研究。另外應(yīng)多開展超早期機(jī)器學(xué)習(xí)相關(guān)研究，從嬰兒甚至胎兒時(shí)期開始收集并總結(jié)分析數(shù)據(jù)，建立超早期診斷模型，進(jìn)而進(jìn)行早期干預(yù)。

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