陳海韜 楊森森 鄧為上 楊昌緣 陳吉生

中圖分類號 R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）08-1003-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.08.17

摘 要 目的 比較貝伐珠單抗生物類似藥與貝伐珠單抗原研藥治療非小細胞肺癌（NSCLC）的有效性、安全性和免疫原性，為臨床用藥提供循證參考。方法 計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、ClinicalTrials.gov和中國臨床試驗中心等數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫起至2021年9月25日。收集貝伐珠單抗生物類似藥（試驗組）對比貝伐珠單抗原研藥（對照組）用于NSCLC的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻、提取資料并采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對納入的RCT進行質(zhì)量評價后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析、敏感性分析和發(fā)表偏倚分析。結(jié)果 共納入11項RCT，合計6 596例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的總有效率[RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.22]、總不良反應發(fā)生率[RR=1.00，95%CI（0.99，1.01），P=0.79]、嚴重不良反應發(fā)生率[RR=1.04，95%CI（0.96，1.13），P=0.38]、抗藥抗體陽性率[RR=1.10，95%CI（0.88，1.36），P=0.41]及常見不良反應（除嘔吐外）發(fā)生率（P>0.05）比較，差異均無統(tǒng)計學意義。敏感性分析結(jié)果顯示，所得結(jié)果穩(wěn)健。發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結(jié)論 貝伐珠單抗生物類似藥治療NSCLC的有效性、安全性和免疫原性均與貝伐珠單抗原研藥相當。

關鍵詞 貝伐珠單抗;生物類似藥;原研藥;非小細胞肺癌;有效性;安全性;免疫原性;Meta分析

Meta-analysis of efficacy， safety and immunogenicity of bevacizumab biosimilars and original drugs for patients with non-small cell lung cancer

CHEN Haitao，YANG Sensen，DENG Weishang，YANG Changyuan，CHEN Jisheng（Key Specialty of Clinical Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510080，China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE To compare the efficacy， safety and immunogenicity of bevacizumab biosimilars and original drugs for non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to provide evidence-based reference for clinical use. METHODS PubMed， Embase， Web of Science， Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang database， ClinicalTrials.gov， and Clinical Trial Center of China were searched from the establishment of the database to September 25， 2021， randomized controlled trials （RCTs） about bevacizumab biosimilars （trial group） versus bevacizumab original drugs （control group） for NSCLC were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation of included RCTs with bias risk assessment tool recommended by Cochrane Handbook 5.1.0， meta-analysis， sensitivity analysis and publication bias analysis were performed by using RevMan 5.3 software. RESULTS A total of 11 RCTs were included， involving 6 596 patients in total. Meta-analysis showed that there was no statistical significance in the difference of overall response rate [RR=0.97， 95%CI（0.92， 1.02），P=0.22]， the total incidence of adverse reaction [RR=1.00， 95%CI（0.99， 1.01）， P=0.79]， the incidence of severe adverse reaction [RR=1.04， 95%CI（0.96， 1.13）， P=0.38]， positive rate of anti-drug antibody [RR=1.10， 95%CI（0.88， 1.36， P=0.41] and the incidence of common adverse reactions （except for vomiting） among 2 groups （P>0.05）. The sensitivity analysis results showed that the obtained results were robust. The results of publication bias analysis showed that there was little possibility of publication bias. CONCLUSIONS The efficacy， safety and immunogenicity of bevacizumab biosimilars used for NSCLC are equivalent to those of bevacizumab original drugs.

KEYWORDS ? bevacizumab; biosimilars; original drugs; non-small cell lung cancer; efficacy; safety; immunogenicity; meta-analysis

貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）單克隆抗體，可結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），阻止其與內(nèi)皮細胞表面的VEGF-1受體和VEGF-2受體相互作用，從而抑制血管生成，阻止腫瘤生長、發(fā)展及轉(zhuǎn)移[1]。根據(jù)其作用機制，貝伐珠單抗的臨床應用主要集中在由血管生成驅(qū)動的、VEGF高表達的、預后較差的或侵襲性更強的實體瘤中，比如非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）、乳腺癌（breast cancer，BC）等。貝伐珠單抗原研藥（商品名Avastin）分別于2004年2月、2005年1月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準上市。作為抗腫瘤血管生成的代表藥物，該藥現(xiàn)已在全球134個國家上市。貝伐珠單抗是首批抗腫瘤靶向制劑之一，為預后不良的晚期腫瘤患者提供了有效的治療選擇。1997-2019年，全球有超過37 000例患者在臨床試驗中接受了貝伐珠單抗治療，同時估計有超過350萬例NSCLC等惡性腫瘤患者接受了貝伐珠單抗治療，提示該藥是目前臨床應用較廣泛、作用特點較明確的血管生成抑制劑[2]。

生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的原研藥具有相似性的治療用生物制品，其在物理、化學和生物特性方面與原研藥高度相似，僅允許存在不影響臨床安全性和有效性的微小差異[3]。隨著貝伐珠單抗原研藥的專利到期，國內(nèi)外涌現(xiàn)出一大批貝伐珠單抗生物類似藥，包括俄羅斯的BCD-021、印度的Bevacirel、美國的ABP 215、PF 06439535和我國的QL1101、IBI305，此外還有相關產(chǎn)品正處于研究階段。截至2021年2月，全球約有30種貝伐珠單抗生物類似藥開發(fā)、上市，如HLX04、SB8、MYL-1402O、BEVZ92等[4]，未來這些藥物很可能成為原研藥的經(jīng)濟替代品。然而，生物類似藥具有分子量大、結(jié)構(gòu)復雜、生物活性對其結(jié)構(gòu)完整的依賴性強、生產(chǎn)工藝復雜等特點，僅能做到與原研藥類似，并不能同仿制藥一樣做到百分百還原[5]?！吨袊幤肪C合評價指南參考大綱（第二版）》指出，藥品的有效性、安全性等評價主要遵循循證醫(yī)學的方法，必要時需對納入的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）進行Meta分析[6]，加之目前尚缺乏生物類似藥臨床使用有效性和安全性數(shù)據(jù)的積累[7]，故有必要采用循證的方法對其進行系統(tǒng)評價。基于此，本研究采用Meta分析的方法比較了貝伐珠單抗生物類似藥與其原研藥治療NSCLC的有效性、安全性和免疫原性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 本研究納入的研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 本研究納入的患者均符合2017年美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）發(fā)布的相關診斷標準[8]，診斷為ⅢB、Ⅳ期或復發(fā)性非鱗狀NSCLC;性別、種族、國籍均不限;年齡≥18歲。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予貝伐珠單抗生物類似藥聯(lián)合卡鉑和紫杉醇;對照組患者給予貝伐珠單抗原研藥聯(lián)合卡鉑和紫杉醇。

1.1.4 結(jié)局指標 本研究的結(jié)局指標包括：（1）總有效率（overall response rate，ORR）;（2）總不良反應發(fā)生率;（3）嚴重不良反應發(fā)生率（導致死亡、危及生命、需要住院或延長住院時間、持續(xù)或嚴重喪失能力或嚴重干擾正常生活、導致出生缺陷，則視為嚴重不良反應）;（4）常見不良反應發(fā)生率（參照藥品說明書總結(jié)和分類）;（5）免疫原性，如抗藥抗體（anti-drug antibody，ADA）陽性率。療效判定標準按照《實體腫瘤的療效評價標準1.1》（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1， RECIST 1.1）分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病進展（progressive disease，PD）和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。CR表示所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)（包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)）短徑減少至10 mm以下;PR表示靶病灶直徑之和較基線水平減少≥30%;PD表示以整個試驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑之和增加≥20%（若基線測量值最小，則以基線值為參照）或滿足直徑之和的絕對值增加≥5 mm（若出現(xiàn)1個或多個新靶病灶也視為PD）;SD表示相關指標未達上述標準;ORR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%[9]。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準為：（1）患者或干預措施不符合的臨床研究;（2）缺少療效或安全性結(jié)果的文獻;（3）系統(tǒng)綜述或Meta分析、會議摘要、藥物經(jīng)濟學研究、信件或評論、病例報告等文獻;（4）重復發(fā)表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)，同時檢索ClinicalTrials.gov、中國臨床試驗中心等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“貝伐珠單抗生物類似藥/貝伐單抗生物類似藥”“原研貝伐珠單抗/原研貝伐單抗/安維汀”“非小細胞肺癌/非鱗狀非小細胞肺癌”;英文檢索詞為“bevacizumab”“biosimilar”“Avastin”“non-small cell lung cancer”“NSCLC”“non squamous non-small cell lung cancer”。同時，手動檢索相關文獻的參考文獻，以獲取相關研究。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2021年9月25日。

以PubMed為例，檢索式為（“bevacizumab”[MeSH Terms] OR “bevacizumab”[All Fields] OR “bevacizu- mabs”[All Fields]）AND（“biosimilar pharmaceuticals”[MeSH Terms] OR（“biosimilar”[All Fields] AND “pharmaceuticals”[All Fields]） OR “biosimilar pharmaceuticals”[All Fields] OR “biosimilar”[All Fields] OR ?“biosimilars”[All Fields] OR “biosimilarity”[All Fields]） AND（“non-small-cell”[All Fields] AND（“l(fā)ung”[MeSH Terms] OR “l(fā)ung”[All Fields]））。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，具體步驟為：去除重復文獻;閱讀標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻;閱讀全文，篩選出符合納入與排除標準的文獻并交叉核對;如遇分歧，則通過內(nèi)部討論或由第三名研究者裁決，最終確定納入的文獻。由兩名研究者按照預先設計好的表格，獨立提取數(shù)據(jù)，具體包括第一作者、發(fā)表年份、臨床試驗編號/生物類似藥代號、國家或地區(qū)、臨床試驗分期、患者例數(shù)、年齡、隨訪時間、干預措施、結(jié)局指標等。

1.4 納入文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻的質(zhì)量進行評價，具體包括隨機序列的生成、分配序列的隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報告結(jié)果、是否存在其他偏倚來源;每個條目分為“低偏倚風險”“高偏倚風險”“不清楚”[10]。

1.5 統(tǒng)計學方法

本研究已在PROSPERO網(wǎng)站（https：//www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/）注冊，編號為CRD42021268664。采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示;以Q檢驗和I 2檢驗評估研究間的異質(zhì)性;若各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P>0.1，I 2<50%），采用固定效應模型進行Meta分析;反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。采用RevMan 5.3軟件進行敏感性分析和發(fā)表偏倚分析。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共獲得相關文獻330篇，經(jīng)閱讀標題、摘要及全文后，最終納入文獻11篇[11-21]，共計患者6 596例，其中試驗組3 305例、對照組3 291例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果

所有研究均為RCT，均采用隨機序列、盲法并隱藏分配序列[11-21]，但有2項研究對研究者實施的具體盲法描述不詳[15，21];1項研究選擇性報告結(jié)果[16]，2項研究可能存在選擇性報告結(jié)果的情況[11，21];2項研究對結(jié)果評估者實施的具體盲法描述不詳[15，20];所有研究的結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，但均不清楚是否存在其他偏倚來源[11-21]。結(jié)果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ORR 11項研究報道了患者的ORR[11-21]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.88，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的ORR比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.22]。

2.3.2 總不良反應發(fā)生率 11項報道了患者的總不良反應發(fā)生率[11-21]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.99，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖5[因安全性和免疫原性的評估基于安全數(shù)據(jù)集（safety set，SS），而SS為至少接受1次治療且有安全性指標記錄的實際人群，故圖中各研究患者例數(shù)與表1不同，下同]。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的總不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.00，95%CI（0.99，1.01），P=0.79]。

2.3.3 嚴重不良反應發(fā)生率 11項研究報道了患者的嚴重不良反應發(fā)生率[11-21]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.81，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的嚴重不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.04，95%CI（0.96，1.13），P=0.38]。

2.3.4 常見不良反應發(fā)生率 常見不良反應主要為脫發(fā)、貧血和中性粒細胞減少等。試驗組患者的嘔吐發(fā)生率顯著高于對照組[RR=1.23，95%CI（1.05，1.45），P=0.01]，兩組患者其余常見不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)果見表2。

2.3.5 ADA陽性率 8項研究報道了患者的ADA陽性率[11，13-15，18-21]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.65，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的ADA陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.10，95%CI（0.88，1.36），P=0.41]。

2.4 敏感性分析

分別以ORR、總不良反應發(fā)生率、嚴重不良反應發(fā)生率、常見不良反應發(fā)生率、ADA陽性率為指標，逐一剔除文獻進行敏感性分析。結(jié)果顯示，Meta分析結(jié)果均未發(fā)生顯著變化，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以ORR為指標繪制倒漏斗圖以進行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示，各研究散點分布在倒漏斗圖的兩側(cè)，基本對稱，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結(jié)果見圖8（以其余指標進行的發(fā)表偏倚分析所得結(jié)果類似，故圖略）。

3 討論

貝伐珠單抗是抗腫瘤血管生成靶向藥物，主要靶點是VEGF受體，通過抑制腫瘤血管生成而抑制腫瘤細胞生長;此外，貝伐珠單抗還可以促進腫瘤血管正常化，增加化療藥物在腫瘤細胞內(nèi)的藥物濃度[22]。該藥是首批獲準上市的針對NSCLC的靶向治療藥物之一，也是首批幫助該類患者生存期超過1年的化療藥物[23]。歐洲醫(yī)學腫瘤學會和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡均指出，貝伐珠單抗治療NSCLC的療效較好[24-25]。

《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》指出，生物類似藥的研發(fā)采用藥學、非臨床、臨床評價逐步遞進的全證據(jù)方法，以證明其與原研藥的相似性，這是生物類似藥開發(fā)的基礎[5]。所有獲得各國/各地區(qū)藥品監(jiān)管機構(gòu)批準的貝伐珠單抗生物類似藥的RCT均觀察到其與原研藥的臨床結(jié)果無顯著差異。然而，考慮到RCT樣本量的計算通常是基于主要療效結(jié)果，故單個臨床試驗對次要療效和安全性的證據(jù)可能不足[26]。因此，結(jié)合所有可獲得的RCT數(shù)據(jù)，針對主要和次要臨床結(jié)果，充分證明貝伐珠單抗生物類似藥與其原研藥的臨床可比性是尤為重要的。

ORR是抗腫瘤生物類似藥比較研究的臨床終點之一，其信息豐富且具有足夠的敏感性[26]。本研究結(jié)果顯示，在有效性方面，兩組患者的ORR比較，差異無統(tǒng)計學意義，ORR的敏感性分析結(jié)果與Meta分析結(jié)果基本一致，未發(fā)生反轉(zhuǎn)，同時倒漏斗圖顯示各研究間無明顯發(fā)表偏倚，表明ORR的Meta分析結(jié)果可靠。本研究結(jié)果還顯示，在安全性方面，試驗組患者的嘔吐發(fā)生率顯著高于對照組;而兩組患者其余常見不良反應發(fā)生率、總不良反應發(fā)生率、嚴重不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。在免疫原性方面，兩組患者的ADA陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，貝伐珠單抗生物類似藥治療NSCLC的有效性、安全性和免疫原性均與其原研藥相當。本研究的局限性包括：（1）納入研究的隨訪時間不一，導致患者生存結(jié)局指標不同，且大多數(shù)研究僅提供了生存期的中位值和區(qū)間值，故難以評估患者總生存期和無進展生存期等其他療效指標;（2）僅納入RCT，其受試者往往經(jīng)過嚴格的篩選，具有一定的限制。因此，本研究所得結(jié)論尚需更多真實世界證據(jù)進一步證實。

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（收稿日期：2021-09-17 修回日期：2022-02-23）

（編輯：陳 宏）