孫志廣，王春光，趙小祺，趙社海，姚 楠，張愛(ài)婷，程佳媛

（1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院心臟功能檢查科，張家口 075000；2.河北北方學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，張家口 075000；3.張家口市橋西區(qū)明德北社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，張家口 075000）

有數(shù)據(jù)顯示，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）發(fā)病率和病死率均逐年上升，且呈年輕化，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑闹饕劳鲈蛑唬?］。截止目前，直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（primary percutaneous coronary in?tervention，PPCI）是治療AMI 最有效的手段，合并心力衰竭可增加AMI 患者PPCI 治療風(fēng)險(xiǎn)，但關(guān)于合并射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的AMI 患者的PPCI 治療風(fēng)險(xiǎn)尚不十分清楚［2-3］。此外，研究還發(fā)現(xiàn)仍有0.5%～50%的患者在PPCI 治療后發(fā)生無(wú)復(fù)流現(xiàn)象——缺血區(qū)并不能得到充分的血流灌注［4］。研究發(fā)現(xiàn)，該現(xiàn)象與AMI 后惡性心律失常、心力衰竭及院內(nèi)死亡等不良預(yù)后密切相關(guān)［5］。但關(guān)于無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的致病機(jī)制尚不十分清楚，急需一種有效且簡(jiǎn)便的工具預(yù)測(cè)這種現(xiàn)象的發(fā)生。近年，不規(guī)則趨化因子（fractalkine，F(xiàn)KN）因兼具趨化和黏附雙重功能備受關(guān)注，有研究顯示，F(xiàn)KN 在動(dòng)脈粥樣硬化形成中扮演重要角色，與冠心病密切相關(guān)，但與AMI 無(wú)復(fù)流的關(guān)系尚不清楚［6］。此外，炎癥反應(yīng)在冠心病發(fā)生、發(fā)展中也起到重要作用，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞作為白細(xì)胞分型重要亞型，其比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作為全身炎癥反應(yīng)重要標(biāo)志物之一，是多種心血管疾病近遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但關(guān)于其與AMI 患者PPCI 治療后復(fù)流的關(guān)系仍有待探討［7］。為此，本研究選取210 例AMI 合并HFpEF 患者作為研究對(duì)象，探討PPCI 治療前FKN 和NLR 在A(yíng)MI合并HFpEF 患者PPCI 治療后復(fù)流中的預(yù)測(cè)價(jià)值及相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2020 年10 月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的210 例AMI 合并HFpEF 患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為急性ST段抬高型心肌梗死與急性非ST 段抬高型心肌梗死的患者；（2）PPCI 治療前左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%的患者；（3）均行PPCI 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往心肌梗死的患者；（2）合并先天性心臟病、急性心肌炎和心肌病的患者；（3）合并嚴(yán)重肝、腎功能障礙的患者；（4）合并嚴(yán)重感染或血液系統(tǒng)疾病的患者；（4）合并自身免疫系統(tǒng)疾病的患者；（5）合并甲狀腺功能亢進(jìn)的患者；（6）拒絕行PPCI 治療的患者。根據(jù)PPCI 治療后是否發(fā)生復(fù)流而分為正常血流組（n=162）和無(wú)復(fù)流組（n=48）。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，并通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：17256822）。

1.2 患者臨床資料收集

收集所有研究對(duì)象臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾?。凼欠窈喜⒃l(fā)性高血壓（高血壓）和或糖尿病］、PPCI 治療相關(guān)情況［術(shù)前心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流0 級(jí)、發(fā)病到球囊擴(kuò)張時(shí)間、病變血管數(shù)、病變血管長(zhǎng)度和支架植入數(shù)］。

1.3 術(shù)前不規(guī)則趨化因子及中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值檢測(cè)方法

FKN 檢測(cè)：術(shù)前抽取患者5 mL 外周靜脈血（分離膠生化管），靜置離心，取上清液氮快速凍存后轉(zhuǎn)移至-80℃冰箱長(zhǎng)期保存，待標(biāo)本集齊后共同檢測(cè)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清FKN 濃度，試劑盒購(gòu)自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，具體操作參考說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。NLR 檢測(cè)：術(shù)前抽取患者3 mL 外周血（乙二胺四乙酸抗凝）行血常規(guī)檢測(cè)，儀器為XN-2000 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀，收集中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR。

1.4 治療方案

第一，術(shù)前給予阿司匹林腸溶片和氯吡格雷進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板聚集治療，靜脈注射普通肝素；第二，行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，明確梗死相關(guān)“罪犯血管”；第三，征求患者及家屬簽字同意后行PPCI 治療，術(shù)后由2 位副高職稱(chēng)及以上介入醫(yī)師根據(jù)TIMI 血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［8］，對(duì)梗死相關(guān)血管術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流灌注及血栓負(fù)荷進(jìn)行評(píng)估分級(jí)。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)后無(wú)復(fù)流［8］是指PPCI 治療后即刻進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影顯示TIMI 血流分級(jí)≤2 級(jí)。TIMI 血流分級(jí)分為0～3 級(jí)，具體標(biāo)準(zhǔn)如下［9］：0 級(jí)是指閉塞遠(yuǎn)端血管無(wú)前向血流灌注；1 級(jí)是指病變遠(yuǎn)端血管有前向血流灌注，但不能充盈遠(yuǎn)端血管床；2 級(jí)是指經(jīng)3 個(gè)以上心動(dòng)周期后病變遠(yuǎn)端血管才完全充盈；3 級(jí)是指在3 個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)完全充盈遠(yuǎn)端血管。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用（）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用［n（%）］描述，采用卡方（χ2）檢驗(yàn)比較。受試者工作特征曲線(xiàn)（receiver operating characteristic curve，ROC）分析術(shù)前FKN和NLR 對(duì)AMI 合并HFpEF 患者PPCI 治療后無(wú)復(fù)流的預(yù)測(cè)價(jià)值；先后通過(guò)單因素和Logistic 多因素回歸分析探討影響術(shù)后無(wú)復(fù)流的影響因素。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 正常血流組與無(wú)復(fù)流組患者治療前FKN 和NLR 比較

無(wú)復(fù)流組患者PPCI 治療前FKN 和NLR 均明顯高于正常血流組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 正常血流組與無(wú)復(fù)流組患者PPCI 治療前FKN 和NLR 比較 ［］

表1 正常血流組與無(wú)復(fù)流組患者PPCI 治療前FKN 和NLR 比較 ［］

2.2 受試者工作特征曲線(xiàn)分析結(jié)果

繪制ROC（見(jiàn)圖1）分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR 預(yù)測(cè)AMI 合并HFpEF 患者PPCI 治療后無(wú)復(fù)流的曲線(xiàn)下面積（area under the curve，AUC）是0.715（95%CI：0.684～0.746），截?cái)嘀禐?.86，此時(shí)特異度和敏感度最佳，分別為73.6%和68.5%；術(shù)前FKN 預(yù)測(cè)AMI 合并HFpEF 患者PPCI 治療后無(wú)復(fù)流的AUC 是0.728（95%CI：0.697～0.769），截?cái)嘀禐?.17 μg/L，此時(shí)特異度和敏感度最佳，分別為60.4%和75.2%；兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)AMI 合并HFpEF 患者PPCI 治療后無(wú)復(fù)流的AUC 是0.868（95%CI：0.841～0.893），最佳特異度和敏感度分別為87.9%和64.7%。

圖1 術(shù)前FKN 和NLR 預(yù)測(cè)AMI 合并HFpEF 患者PPCI治療后無(wú)復(fù)流的ROC 圖

2.3 不同水平FKN和NLR組患者無(wú)復(fù)流情況比較

以ROC 中各指標(biāo)截?cái)嘀禐榉纸琰c(diǎn)將所有患者分為高FKN 組（n=65，F(xiàn)KN≥4.17 μg/L）和低FKN 組（n=145，F(xiàn)KN＜4.17 μg/L）、高NLR 組（n=60，NLR≥3.86）和低NLR 組（n=150，NLR＜3.86）；高FKN 組和低FKN 組PPCI 治療后無(wú)復(fù)流患者分別為22 例和26 例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.447，P=0.011）；高NLR 組和低NLR 組PPCI 治療后無(wú)復(fù)流患者分別為20 例和28 例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.228，P=0.022）。

2.4 正常血流組和無(wú)復(fù)流組患者臨床資料比較

正常血流組和無(wú)復(fù)流組患者在術(shù)前TIMI 血流0 級(jí)例數(shù)、發(fā)病到球囊擴(kuò)張時(shí)間、病變血管長(zhǎng)度和病變血管數(shù)上比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但在性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并高血壓、糖尿病情況上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 正常血流組和無(wú)復(fù)流組患者臨床資料比較［n（%），］

表2 正常血流組和無(wú)復(fù)流組患者臨床資料比較［n（%），］

2.5 Logistic 回歸分析結(jié)果

以術(shù)后無(wú)復(fù)流發(fā)生為因變量，以單因素分析中差異指標(biāo)——術(shù)前TIMI 血流0 級(jí)、發(fā)病到球囊擴(kuò)張時(shí)間、病變血管長(zhǎng)度和病變血管數(shù)及術(shù)前FKN 和NLR 為自變量進(jìn)行Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前TIMI 血流0 級(jí)、病變血管數(shù)、術(shù)前FKN 和NLR均是導(dǎo)致AMI 合并HFpEF 患者PPCI 治療后無(wú)復(fù)流的重要因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

截止目前，AMI 已成為威脅我國(guó)國(guó)民生命健康的主要疾病之一，發(fā)病率和病死率均明顯增高，引起重視［10］。研究發(fā)現(xiàn)，合并心力衰竭是導(dǎo)致AMI 病死率居高不下的重要原因，但多以射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭為主，關(guān)于A(yíng)MI 合并HFpEF 的相關(guān)研究較少［11］。PPCI 是AMI 患者治療的首選方案，可明顯降低致死、致殘率，但仍有部分患者存在無(wú)復(fù)流狀態(tài)，這是因?yàn)镻PCI 雖能明顯改善心外膜下冠狀動(dòng)脈灌注，但對(duì)遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈微循環(huán)栓塞作用不大［12］。研究還發(fā)現(xiàn)，無(wú)復(fù)流可發(fā)展為惡性心律失常、慢性心力衰竭、心臟性猝死等，是影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的重要影響因素［13］。但目前臨床暫缺乏治療無(wú)復(fù)流的有效方案，因此，積極尋找無(wú)復(fù)流有效標(biāo)記物以早期識(shí)別無(wú)復(fù)流的高風(fēng)險(xiǎn)患者對(duì)AMI 合并HFpEF 十分重要。

截止目前，關(guān)于A(yíng)MI 患者PPCI 治療后無(wú)復(fù)流的具體致病機(jī)制仍不十分清楚，但大部分學(xué)者均認(rèn)為炎癥反應(yīng)與無(wú)復(fù)流密切相關(guān)［14］。白細(xì)胞各種亞型在無(wú)復(fù)流發(fā)生、發(fā)展中占有一定地位。研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度、心肌梗死面積及心血管主要不良事件等均具有密切的聯(lián)系［15］。更有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，患者入院時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是ST 段抬高型AMI 患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后出現(xiàn)無(wú)復(fù)流的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［16］。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，AMI 患者處于急性應(yīng)激狀態(tài)，致下丘腦-垂體-靶腺軸和藍(lán)斑-去甲腎上腺素能系統(tǒng)功能亢進(jìn)，類(lèi)固醇激素濃度升高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)隨之減少，再加上其本身凋亡增加，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少明顯，提示機(jī)體免疫反應(yīng)消極、調(diào)節(jié)功能紊亂，致血小板活化、聚集，血栓形成，PPCI 治療后無(wú)復(fù)流風(fēng)險(xiǎn)升高［17］。研究表明，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少是AMI 并發(fā)癥和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［18］。而NLR 綜合了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在A(yíng)MI 相關(guān)疾病中的價(jià)值，能更加全面地反映機(jī)體炎癥反應(yīng)和應(yīng)激狀態(tài)，具有一定優(yōu)勢(shì)。在本研究中，無(wú)復(fù)流組術(shù)前NLR 水平明顯高于正常血流組，提示NLR與無(wú)復(fù)流有關(guān)，可能是因?yàn)樵跓o(wú)復(fù)流發(fā)生過(guò)程中存在中性粒細(xì)胞水平的升高和淋巴細(xì)胞水平的降低，與前述理論基本一致。本研究通過(guò)ROC 具體分析了NLR 在PPCI 治療后的無(wú)復(fù)流預(yù)測(cè)價(jià)值發(fā)現(xiàn)，NLR 預(yù)測(cè)價(jià)值較高，其AUC 為0.715（95%CI：0.684～0.746），且當(dāng)截?cái)嘀禐?.86 時(shí)特異度和敏感度最佳，分別為73.6%和68.5%（特異度略高于敏感度）；此外，本研究以此截?cái)嘀禐榉纸琰c(diǎn)進(jìn)行分組，其中高NLR 組PPCI 治療后無(wú)復(fù)流患者比例明顯高于低NLR 組，提示NLR 水平越高，無(wú)復(fù)流發(fā)生率越高。

FKN 作為趨化因子CX3C 家族目前唯一已知成員，因兼具黏附和趨化特性而備受關(guān)注［19］。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KN 是心血管疾病相關(guān)的另一重要指標(biāo)，通過(guò)激活白細(xì)胞等參與動(dòng)脈粥樣硬化形成［20］。研究發(fā)現(xiàn)，AMI、不穩(wěn)定型心絞痛患者血清FKN 濃度顯著升高，并推測(cè)冠心病患者急性心臟病發(fā)生與FKN 濃度及炎癥反應(yīng)進(jìn)程關(guān)系密切［21］。在本研究中，無(wú)復(fù)流組患者術(shù)前FKN 濃度明顯高于正常血流組患者，提示FKN 與無(wú)復(fù)流形成也密切相關(guān)，豐富了無(wú)復(fù)流致病機(jī)制；為進(jìn)一步探討其價(jià)值，本研究進(jìn)行ROC 分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KN 可預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)流，其AUC 為0.728（95%CI：0.697～0.769），其特異度和敏感度分別為60.4%和75.2%（敏感度率高于特異度），與前述NLR 特異度和敏感度相反，為此，本研究進(jìn)行了兩者聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，其AUC 升高至0.868（95%CI：0.841～-0.893），且其特異度和敏感度也較單一指標(biāo)有所升高，以特異度升高為主（87.9%），為預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)流提供了有效指標(biāo)。最后，本研究單因素和Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前TIMI 血流0 級(jí)、病變血管數(shù)、術(shù)前FKN 和NLR 均是導(dǎo)致AMI 合并HFpEF 患者PPCI 治療后無(wú)復(fù)流的重要因素，提示臨床醫(yī)生除關(guān)注術(shù)前TIMI 血流分級(jí)和病變血管數(shù)外，也須重視術(shù)前FKN 和NLR 的檢查，完善AMI 防治系統(tǒng)。

綜上認(rèn)為，術(shù)前FKN 和NLR 作為影響AMI 合并HFpEF 患者PPCI 治療后無(wú)復(fù)流的重要因素，在一定程度上可預(yù)測(cè)其無(wú)復(fù)流情況，以?xún)烧呗?lián)合效果最佳。但本研究仍存在一定局限性：第一，本研究樣本量有限，且局限于本研究中心；第二，關(guān)于FKN、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞在A(yíng)MI 合并HFpEF患者PPCI 治療后無(wú)復(fù)流的具體作用機(jī)制尚不十分清楚，有待后續(xù)探討。