李國慶，吳佳緯，馬禮坤

（1.亳州市人民醫(yī)院心內(nèi)科，安徽亳州 236800；2.安徽醫(yī)科大學附屬安徽省立醫(yī)院心內(nèi)科，合肥 230000）

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是一種臨床常見的疾病，據(jù)估計全球有近10 億人患有OSA［1］，而在心血管疾病患者中合并OSA 的比例高達30%～60%［2］。OSA 的主要特征是上呼吸道的完全或者部分的阻塞，這一特征導致機體出現(xiàn)間歇性缺氧、睡眠覺醒、交感神經(jīng)興奮以及肺動脈壓的升高，進而誘發(fā)原發(fā)性高血壓（高血壓）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?、心律失常以及腦卒中［3-4］。正常的睡眠周期包含快速眼動期（rapid eye movement period，REM）以及非快速眼動期（non-rapid eye movement period，NREM），其中REM 睡眠占比約為25%，并發(fā)生在整個睡眠的后半段［5］。有研究表明，發(fā)生在不同睡眠周期的OSA，無論是阻塞的程度、持續(xù)時間，還是對心血管系統(tǒng)的影響上都是不同的［5-6］。需要指出的是，大部分的睡眠呼吸暫停發(fā)生在REM。在REM睡眠中，控制咽擴張肌的腎上腺素能和5-羥色胺能分泌減少，同時膽堿介導的頦舌肌活動也受到抑制［6-7］；這也就導致了上氣道阻塞程度加深及阻塞持續(xù)時間的增加。因此，REM-OSA 相比NREM-OSA持續(xù)時間更長、程度更深、缺氧程度更重，進而造成更嚴重的交感興奮和心臟不穩(wěn)定［8］。既往研究顯示，發(fā)生在REM 的OSA（REM-OSA）與糖耐量受損、高血壓、動脈粥樣硬化以及復合心血管事件密切相關(guān)［9-11］。急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種嚴重的心血管疾病，盡管藥物治療及血運重建技術(shù)不斷進步，但其病死率仍呈現(xiàn)上升趨勢［12］；有研究表明OSA 與ACS 患者復合心血管事件獨立相關(guān)［13］。目前，持續(xù)性呼氣末正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是針對OSA 的一線治療方式，盡管現(xiàn)有研究顯示CPAP 并不能改善ACS 患者的預后［14］，但這可能與患者使用CPAP 的時間多在前半夜有關(guān)，而REM一般發(fā)生在后半夜，針對該期對心血管系統(tǒng)影響更為明顯的REM-OSA 并未得到有效干預［11］。目前，國內(nèi)、外針對REM-OSA 和心血管疾病的研究相對較少，本研究通過收集ACS 患者的臨床及睡眠相關(guān)資料，通過分析患者的臨床資料特點，進一步探究其相關(guān)危險因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2019 年5 月至2019 年12 月于安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院心內(nèi)科住院的ACS 患者，所有患者均行冠狀動脈造影檢查以及WatchPAT 200TM睡眠呼吸監(jiān)測。WatchPAT 200TM是一款獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的便攜式診斷設備，通過監(jiān)測指端動脈搏動容積變化，反映睡眠呼吸事件引起的交感活性增強，從而判定呼吸事件及睡眠分期，可對睡眠呼吸暫停進行準確的篩查及檢測［15-16］。

本研究的納入標準如下：（1）入院診斷為ACS且年齡＞18 歲的患者；（2）入院后，愿意且能夠配合完成睡眠呼吸監(jiān)測的ACS 的患者。排除標準：（1）患者入院前已知合并有呼吸睡眠暫停綜合征且接受氣道內(nèi)正壓通氣等相關(guān)治療；（2）入院前已診斷有慢性肺部疾?。ㄈ缏宰枞苑渭膊　⒅夤軘U張、肺氣腫等）的患者；（3）因合并其他疾病而需要長期應用鎮(zhèn)靜劑或肌松劑的患者；（4）合并有任何使預期壽命＜1 年疾病的患者；（5）因多種原因而無法配合完成隨訪的患者。（6）REM＜30 min的患者。

1.2 臨床資料收集

收集所有患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、既往病史等基線資料。入院后采集：白細胞、紅細胞、血小板計數(shù)、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）等在內(nèi)的血液相關(guān)指標。并記錄左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricle enddiastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）等在內(nèi)的超聲心動圖指標。所有患者入院1～3 d 內(nèi)使用Watch?PAT 200TM完成床邊睡眠呼吸監(jiān)測，記錄呼吸頻率、指測血氧飽和度；計算出快速眼動睡眠時間占睡眠總時間的百分比（REM%），氧飽和度小于90%的睡眠時間占總睡眠的百分比（TSaO2＜90%），最小的氧飽和度，呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hy?popnea index，AHI），REM-AHI，NREM-AHI。

1.3 診斷及分組標準

ACS 的診斷標準參照2011 美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會不穩(wěn)定型心絞痛/非ST 段抬高型心肌梗死指南［17］和中國急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南［18］。根據(jù)REM-AHI 的水平，將患者分為兩組：REM-OSA 組（REM-AHI≥15），NREM-OSA 組（REM-AHI＜15）。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 22.0 軟件處理相關(guān)數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25～P75）］表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney 檢驗。計數(shù)資料用［n（%）］表示，組間比較采用卡方（χ2）檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman 秩相關(guān)檢驗，多因素回歸分析采用二元Logistic 回歸模型。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

本研究中共納入205 例ACS 的患者，其中NREM-OSA 組54 例（26.3%），REM-OSA 組151 例（73.7%）。REM-OSA 組患者的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）高于NREM-OSA 組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.015）；兩組患者的性別、年齡、收縮壓、舒張壓比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；此外，兩組患者的并發(fā)癥包括高血壓病史、糖尿病史、心肌梗死病史、腦梗死病史、腎功能不全病史以及既往經(jīng)皮冠狀動脈介入治療史比較，差異均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組ACS 患者的基線資料比較［n（%），M（P25～P75），］

表1 兩組ACS 患者的基線資料比較［n（%），M（P25～P75），］

注：UA=不穩(wěn)定心絞痛；STEMI=ST 段抬高型心肌梗死；NSTE?MI=非ST 段抬高型心肌梗死；1 mmHg=0.133 kPa

2.2 實驗室指標比較

REM-OSA 組患者的白細胞計數(shù)以及TG 濃度高于NREM-OSA 組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而兩組患者的血小板指數(shù)、肌酐、TC、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholester?ol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者入院實驗室檢查結(jié)果比較［M（P25～P75），］

表2 兩組患者入院實驗室檢查結(jié)果比較［M（P25～P75），］

2.3 兩組患者睡眠呼吸監(jiān)測結(jié)果比較

與NREM-OSA 組患者相比，REM-OSA 組患者的AHI、REM 時間比例、REM-AHI、NREM-AHI、氧減指數(shù)、呼吸紊亂指數(shù)以及氧飽和度低于90%占總睡眠時間比例均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），見表3。

表3 兩組患者睡眠監(jiān)測資料結(jié)果比較［M（P25～P75），］

表3 兩組患者睡眠監(jiān)測資料結(jié)果比較［M（P25～P75），］

注：REM%=REM 占總睡眠時間的百分比；TSaO2＜90%=氧飽和度＜90%在總睡眠時間的占比

2.4 兩組患者超聲心動圖指標結(jié)果比較

兩組患者的左心房內(nèi)徑、LVEF 以及肺動脈壓比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。然而，REMOSA 組患者的LVEDD 明顯高于NREM-OSA 組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.007），見表4。

表4 兩組患者超聲心動圖檢查結(jié)果比較［M（P25～P75）］

2.5 多因素回歸分析結(jié)果

在單因素回歸分析中，TG、白細胞計數(shù)、BMI、LVEDD 是REM-OSA 的重要危險因素；上述變量納入二元Logistic 模型進行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，TG（OR=1.779，95%CI：1.149～2.755，P=0.010）、LVEDD（OR=1.057，95%CI：1.001～1.115，P=0.045）是REMOSA 的獨立危險因素。

3 討論

ACS 是冠狀動脈粥樣硬化心臟病的一種特殊亞型，其臨床癥狀更重，冠狀動脈的病變程度往往更為復雜，預后更差，且合并有OSAS 的比例更高［19］；需要指出的是，CPAP 作為OSA 的一線治療手段，盡管有研究表明其并不能改善OSA 合并ACS 患者的臨床預后［14］，但這可能與REM-OSA有關(guān)。而目前針對冠心病合并REM-OSA 的研究較少。本研究通過分析ACS 患者的臨床基線資料發(fā)現(xiàn)，與NREM-OSA 患者相比，合并REM-OSA 的ACS 患者的BMI、白細胞計數(shù)、TG 及LVEDD 均明顯升高。TG、LVEDD是ACS患者合并REM-OSA 的獨立危險因素。

既往有研究顯示，REM-OSA 與高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化及心血管預后密切相關(guān)［10-11，20-22］。REM-AHI≥15 是代謝綜合征的潛在預測因子［23］；同樣，Acosta-Castro 等［24］發(fā)現(xiàn)，REM-AHI≥20 與代謝綜合征獨立相關(guān)；這些研究均證實了REM-OSA在代謝功能障礙中的潛在作用。盡管本研究結(jié)果并未顯示REM-OSA 與代謝綜合征直接相關(guān)，但通過分析兩組患者的基線資料發(fā)現(xiàn)，相較NREMOSA 組患者，REM-OSA 組患者上午BMI、TG 更高。這與Shechter 等［25］研究一致。后者研究發(fā)現(xiàn)，BMI也是OSA 以及代謝綜合征的主要危險因素，減重能夠改善肥胖患者的代謝綜合征以及REM-AHI。肥胖往往會繼發(fā)肺容量的減少、機械負荷的增加以及上呼吸道狹窄而進一步誘發(fā)及加重OSA。上述過程又可進一步加重間斷性缺氧和睡眠片段化，導致機體交感神經(jīng)興奮、氧化應激及炎癥反應的激活，并加重脂肪組織的炎癥程度，從而誘發(fā)機體代謝功能的紊亂［26］?；赗EM 獨特的生理特性，有關(guān)BMI 與REM-OSA 有待更多的研究進一步證實。

本研究中發(fā)現(xiàn)TG 是ACS 患者合并REM-OSA的獨立危險因素。我們分析這也與OSA 及REM獨特的生理特性相關(guān)。OSA 的嚴重程度與血脂水平獨立相關(guān)［27］，間歇性缺氧、睡眠破碎、炎癥以及氧化應激等均可導致脂質(zhì)代謝的異常［26］；且OSA 能夠引起甲狀腺及生長激素的變化進而影響脂質(zhì)代謝［28-29］。此外，夜間生長激素、皮質(zhì)醇以及甲狀腺素的生成在REM 和NREM 期是存在差異的［28］；REM 交感神經(jīng)的活性更強、睡眠呼吸暫停的時間更長、缺氧更重；這種缺氧及交感神經(jīng)異常興奮的增加可能進一步加重脂代謝的異常。

OSA 可通過交感神經(jīng)的異常興奮、胸廓起伏等因素影響心肺血流動力學，導致進行性的左心室功能障礙［30］。韓靜等［31］納入767 例ACS 患者，發(fā)現(xiàn)中重度OSA 組（AHI≥15）的LVEDD、室間隔厚度以及左心房、右心房內(nèi)徑明顯升高，認為中至重度的OSA 是ACS 患者心臟重構(gòu)的危險因素；此外，有研究發(fā)現(xiàn)在左心室整體功能正常的新確診的OSA 患者中，其左心室舒張功能及區(qū)域縱向收縮功能已明顯受損［32］。上述結(jié)果均提示，OSA 與心臟重構(gòu)密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)合并REM-OSA 的ACS 患者的LVEDD 明顯高于不合并REM-OSA 的患者，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。并且回歸分析結(jié)果顯示，LVEDD 是ACS 患者合并REM-OSA的獨立危險因素?？紤]到REM-OSA 獨特的生理特征，其可能通過更明顯地影響心肺血流動力學從而影響心臟收縮及舒張功能，導致左心室結(jié)構(gòu)的早期改變。

本研究作為單中心橫斷面研究，存在一定的不足：（1）研究納入樣本量較少；（2）未排除NREM-OSA 的影響；（3）未進行后期心血管終點事件的隨訪。未來還需要更大樣本量的多中心隊列研究進一步證實。