錢曉寒，朱 悅，楊麗華

0 引 言

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)指發(fā)生在肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管內(nèi)細(xì)胞的惡性腫瘤，其惡性程度、腫瘤浸潤(rùn)性、腫瘤轉(zhuǎn)移性均較高。根據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，PLC是第6大常見(jiàn)癌癥和第3位癌癥死亡原因[1]。肝癌切除術(shù)為臨床治療PLC的重要措施，可有效切除病灶。隨著肝手術(shù)切除技術(shù)水平的提高，患者生存期限進(jìn)一步延長(zhǎng)、生存率進(jìn)一步提高[2-3]；但術(shù)后疾病復(fù)發(fā)與病灶轉(zhuǎn)移對(duì)整體生存期限產(chǎn)生了不利影響。研究證明輔助治療，如系統(tǒng)化療、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、放射治療對(duì)PLC患者的生存有益[4-5]；但肝癌切除術(shù)后是否予以輔助治療，予以何種輔助治療更有利于患者生存，目前尚未有系統(tǒng)研究。

本研究提取美國(guó)國(guó)立癌癥研究院監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)(surveillance epidemiology and end results，SEER)中PLC外科切除術(shù)后病例，回顧性分析術(shù)后予以不同的干預(yù)方式對(duì)患者預(yù)后的影響，以期為臨床患者PLC切除術(shù)后干預(yù)方式的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)資料來(lái)源本研究使用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)2007至2015年間接受肝切除術(shù)治療的4906例PLC患者臨床病理及隨訪資料。其中術(shù)后不予干預(yù)措施患者3934例，予以化療患者846例、予以放療患者126例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)2010版WHO病理診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為PLC；②預(yù)后信息及AJCC第6版TNM分期信息完整；③接受手術(shù)治療，手術(shù)方式包括肝段切除，或肝葉及擴(kuò)大肝葉切除，或肝移植術(shù)，或其他外科手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未接受手術(shù)或手術(shù)信息不明或手術(shù)方式為局部腫瘤毀損(如光動(dòng)力治療、激光、射頻消融、乙醇注射等)；②臨床資料或預(yù)后信息缺失；③診斷后30 d內(nèi)死亡。術(shù)后予以3種不同干預(yù)方式PLC患者基線資料見(jiàn)表1。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SEER*Stat Version 8.3.6收集數(shù)據(jù)，采用IBM SPSS Statistics 26進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及分析。計(jì)數(shù)資料以n(%)形式表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。使用Graphpad Prism 9.0以Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析及繪圖。對(duì)基線變量年齡、性別、種族、組織學(xué)進(jìn)行單因素生存分析，P<0.05的基線變量進(jìn)一步納入多因素Cox回歸分析得到校正P值(P值)和校正HR。對(duì)交叉生存曲線進(jìn)一步進(jìn)行Landmark分析。以P≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肝切除術(shù)后3種干預(yù)方式總體預(yù)后比較術(shù)后不予干預(yù)患者中位生存時(shí)間為58個(gè)月，3年存活率為63.5%；術(shù)后予以化療患者中位生存時(shí)間為36個(gè)月，3年存活率為49.9%；術(shù)后予以放療患者中位生存時(shí)間為23個(gè)月，3年存活率為32%。術(shù)后不予干預(yù)患者總體預(yù)后明顯優(yōu)于術(shù)后予以化療及放療患者(P<0.001)；而術(shù)后予以化療患者的總體預(yù)后優(yōu)于術(shù)后予以放療患者(P<0.001)，見(jiàn)圖1，表2。

表 1 不同干預(yù)方式治療患者基線特征[n(%)]

圖 1 原發(fā)性肝癌患者術(shù)后3種干預(yù)方式總體預(yù)后情況

表 2 原發(fā)性肝癌患者術(shù)后3種干預(yù)方式預(yù)后比較

2.2不同N分期肝切除術(shù)后3種干預(yù)方式預(yù)后差異N0分期患者中，術(shù)后不予干預(yù)患者3742例，術(shù)后化療患者763例，術(shù)后放療患者105例。術(shù)后不予干預(yù)、予以化療及放療患者中位生存時(shí)間分別為59、40及23個(gè)月。術(shù)后不予干預(yù)患者總體預(yù)后明顯優(yōu)于術(shù)后化療及放療患者，術(shù)后化療患者總體預(yù)后優(yōu)于放療患者(P<0.001)，見(jiàn)圖2，表3。

圖 2 N0期患者總體存活率比較

表 3 不同N分期肝癌患者術(shù)后3種干預(yù)方式生存情況

N1分期患者中，術(shù)后不予干預(yù)患者49例、術(shù)后化療患者55例、術(shù)后放療患者11例。術(shù)后不予干預(yù)、予以化療及放療患者中位生存時(shí)間分別為10、15及26個(gè)月。三者總體預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.550)，見(jiàn)圖3，表3。

圖 3 N1期患者總體存活率比較

對(duì)交叉的生存曲線進(jìn)一步進(jìn)行Landmark分析，結(jié)果顯示術(shù)后化療的早期預(yù)后(<15個(gè)月)顯著優(yōu)于術(shù)后不予干預(yù)(P=0.012)，而兩者的長(zhǎng)期預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.596)，見(jiàn)圖4；術(shù)后放療的早期預(yù)后(<50個(gè)月)優(yōu)于術(shù)后不予干預(yù)(P=0.006)，而術(shù)后不予干預(yù)的長(zhǎng)期預(yù)后優(yōu)于術(shù)后放療(P=0.005),見(jiàn)圖5；術(shù)后放療的早期預(yù)后(<50個(gè)月)優(yōu)于術(shù)后化療(P=0.022)，兩者長(zhǎng)期預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.094)，見(jiàn)圖6。

2.3不同年齡段對(duì)N0期患者肝切除術(shù)后予以3種干預(yù)方式預(yù)后的影響年齡≤56歲組中，術(shù)后予以放療、化療以及未予干預(yù)患者中位生存時(shí)間分別為15、41及69個(gè)月，未予干預(yù)的總體預(yù)后明顯優(yōu)于術(shù)后放療和化療，而術(shù)后化療的總體預(yù)后優(yōu)于術(shù)后放療(P<0.05)；年齡56～62歲組，術(shù)后予以放療、化療以及未予干預(yù)患者中位生存時(shí)間分別為30、46及64個(gè)月，未予干預(yù)的總體預(yù)后明顯優(yōu)于術(shù)后放療和化療，而術(shù)后化療的總體預(yù)后優(yōu)于術(shù)后放療(P<0.05)；年齡62～69歲組，術(shù)后予以放療、化療以及未予干預(yù)患者中位生存時(shí)間分別為24、41及62個(gè)月，未予干預(yù)的總體預(yù)后明顯優(yōu)于術(shù)后放療和化療(P<0.01)，而術(shù)后放療與化療之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.207)；年齡>69歲組，術(shù)后予以放療、化療以及未予干預(yù)患者中位生存時(shí)間分別為22、38及55個(gè)月，未予干預(yù)的總體預(yù)后明顯優(yōu)于術(shù)后放療和化療，而術(shù)后化療的總體預(yù)后優(yōu)于術(shù)后放療(P<0.05)，見(jiàn)圖7，表4。

圖 4 N1期患者予以化療與未予干預(yù)生存曲線Landmark分析

圖 5 N1期患者予以放療與未予干預(yù)生存曲線Landmark分析

圖 6 N1分期患者予以放療與化療生存曲線Landmark分析

表 4 N0分期不同年齡段肝癌患者術(shù)后3種干預(yù)方式生存情況

圖 7 N0分期患者不同年齡段總體存活率

2.4不同M分期肝切除術(shù)后3種干預(yù)方式預(yù)后差異M0分期患者中，術(shù)后不予干預(yù)患者3784例，術(shù)后化療患者772例，術(shù)后放療患者101例。術(shù)后不予干預(yù)、予以化療及放療患者中位生存時(shí)間分別為60、40及29個(gè)月。術(shù)后不予干預(yù)患者總體預(yù)后明顯優(yōu)于術(shù)后化療及放療患者，術(shù)后化療患者總體預(yù)后優(yōu)于放療患者(P<0.001)，見(jiàn)圖8，表5。

圖 8 M0期患者總體存活率比較

表 5 不同M分期肝癌患者術(shù)后3種干預(yù)方式生存情況

M1分期患者中，術(shù)后不予干預(yù)患者69例，術(shù)后化療患者57例，術(shù)后放療患者20例。術(shù)后不予干預(yù)、予以化療及放療患者中位生存時(shí)間分別為12、18及8個(gè)月。術(shù)后化療患者預(yù)后優(yōu)于術(shù)后放療(P=0.003)，而術(shù)后不予干預(yù)與術(shù)后予以化療(P=0.719)、放療(P=0.075)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖9，表5。

圖 9 M1期患者總體存活率比較

對(duì)交叉的生存曲線進(jìn)一步進(jìn)行Landmark分析，結(jié)果顯示術(shù)后化療的早期預(yù)后(<36個(gè)月)優(yōu)于未予干預(yù)(P=0.017)，而兩者長(zhǎng)期預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.986)，見(jiàn)圖10；術(shù)后未予干預(yù)的長(zhǎng)期預(yù)后(>6個(gè)月)明顯優(yōu)于術(shù)后放療(P=0.001)，見(jiàn)圖11。

圖 10 M1分期患者予以化療與未予干預(yù)生存曲線Landmark分析

圖 11 M1分期患者予以放療與未予干預(yù)生存曲線Landmark分析

2.5AFP水平肝切除術(shù)后3種干預(yù)方式預(yù)后差異AFP水平升高組中，術(shù)后不予干預(yù)患者1654例，術(shù)后化療患者454例，術(shù)后放療患者54例。術(shù)后不予干預(yù)、予以化療及放療患者的中位生存時(shí)間分別為47、32及12個(gè)月。術(shù)后不予干預(yù)患者總體預(yù)后明顯優(yōu)于術(shù)后化療及放療患者，術(shù)后化療患者總體預(yù)后優(yōu)于放療患者(P<0.01)，見(jiàn)圖12，表6。

圖 12 AFP數(shù)值升高組總體存活率

表 6 不同AFP水平肝癌患者術(shù)后3種干預(yù)方式生存情況

AFP水平正常組中，術(shù)后不予干預(yù)患者1177例，術(shù)后化療患者205例，術(shù)后放療患者32例。術(shù)后不予干預(yù)、予以化療及放療患者中位生存時(shí)間分別為68、56及29個(gè)月。術(shù)后不予干預(yù)患者總體預(yù)后優(yōu)于術(shù)后放療，術(shù)后化療患者預(yù)后優(yōu)于術(shù)后放療(P<0.01)，而術(shù)后不予干預(yù)與術(shù)后予以化療之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.067)，見(jiàn)圖13，表6。

圖 13 AFP水平正常組總體存活率

對(duì)交叉的生存曲線進(jìn)一步進(jìn)行Landmark分析，結(jié)果顯示術(shù)后化療的早期預(yù)后(<5個(gè)月)優(yōu)于未予干預(yù)(P=0.044)，而兩者長(zhǎng)期預(yù)后(>5個(gè)月)，未予干預(yù)優(yōu)于術(shù)后化療(P=0.041)。見(jiàn)圖14。

圖 14 AFP水平正?；颊哂枰曰熍c未予干預(yù)生存曲線Landmark分析

3 討 論

盡管PLC切除術(shù)后復(fù)發(fā)率很高，但美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)的指南也不推薦任何輔助治療[6-7]。因此目前尚無(wú)廣泛接受的切除術(shù)后輔助治療，這可能與輔助治療的并發(fā)癥導(dǎo)致生存期縮短、生存質(zhì)量下降相關(guān)?；熂胺暖熥鳛镻LC的重要輔助治療手段，能改善局部控制率、延長(zhǎng)生存時(shí)間。早在2008年LIovet等[8]就證明索拉非尼可有效預(yù)防 HCC 患者的復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存期；但缺氧介導(dǎo)的索拉菲尼耐藥及全身化療的副反應(yīng)使其治療效果不盡如人意[9-10]。Bruix等[11]的數(shù)據(jù)也表明索拉非尼不是肝細(xì)胞癌切除或消融后輔助治療的有效干預(yù)措施。Zhu等[12]發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑加氟尿嘧啶/亞葉酸(FOLFOX4方案)與多柔比星相比可延長(zhǎng)患者生存期，具有臨界意義；對(duì)于使用卡培他濱、替加氟/尿嘧啶或表柔比星加卡莫氟進(jìn)行化療作為輔助治療的患者，僅卡培他濱被發(fā)現(xiàn)可以延長(zhǎng)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期。研究證明肝切除術(shù)后的輔助放療可有效預(yù)防早期復(fù)發(fā)并延緩復(fù)發(fā)腫瘤的進(jìn)展，從而提高PLC患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期[13]。但是放射治療時(shí)為保證療效擴(kuò)大目標(biāo)體積對(duì)正常組織造成的傷害，以及輻射大概率誘導(dǎo)的肝病目前沒(méi)有有效的治療方式，限制了放療的使用[14-15]。本研究利用大樣本數(shù)據(jù)分析闡釋了術(shù)后不同干預(yù)措施的預(yù)后差異，即術(shù)后不予干預(yù)的總體生存優(yōu)于術(shù)后化療與術(shù)后放療，術(shù)后化療優(yōu)于術(shù)后放療。這一結(jié)論也與大部分指南不提倡術(shù)后輔助治療相符。

筆者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及AFP數(shù)值對(duì)于不同干預(yù)措施患者的預(yù)后存在影響。當(dāng)淋巴結(jié)分期為N1期時(shí)，術(shù)后放療的早期預(yù)后最佳，術(shù)后不予干預(yù)的早期預(yù)后最差。目前認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的不良預(yù)后密切相關(guān)[16]，一旦發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，根據(jù)中國(guó)肝癌的分期方案(China Liver Cancer Staging, CNLC)即為CNLC IIIb期[17]，對(duì)于此類術(shù)后患者，予以外放療或者內(nèi)放射治療，可以延長(zhǎng)生存時(shí)間，也可減輕淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所致疼痛、梗阻或出血等癥狀[14, 18]。而對(duì)于M1期而言，術(shù)后化療的早期預(yù)后優(yōu)于未予干預(yù)，而兩者的長(zhǎng)期預(yù)后無(wú)明顯差異。微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)作為腫瘤細(xì)胞入侵血管的中間階段，是PLC早期向肝內(nèi)及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，研究證實(shí)伴MVI的PLC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于不伴MVI的PLC患者，其無(wú)瘤生存率和總生存率也明顯低于后者[19]。大量的研究證明，對(duì)于PLC患者肝切除術(shù)后微血管侵犯的患者，與術(shù)后不與干預(yù)相比，術(shù)后予以輔助治療顯著改善患者的RFS及OS[13, 20-21]。Huang等[21]的一項(xiàng)回顧性分析指出，肝治愈性切除術(shù)后予以索拉菲尼治療可以減少?gòu)?fù)發(fā)并延長(zhǎng)生存時(shí)間。與 TACE 相比，術(shù)后輔助放療可以減少根治性切除后 MVI 的 HCC 患者的復(fù)發(fā)，為 MVI 的 HCC 患者提供了更好的無(wú)復(fù)發(fā)生存期[22-23]。目前尚無(wú)系統(tǒng)的研究分析術(shù)后化療與術(shù)后放療患者之間的生存差異，但有研究發(fā)現(xiàn)[24]，放療聯(lián)合索拉非尼用于治療PLC患者肺轉(zhuǎn)移，患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低、存活時(shí)間顯著延長(zhǎng)，這為PLC伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移切除術(shù)后的輔助治療提供了新的思路。當(dāng)AFP數(shù)值正常時(shí)，術(shù)后化療的早期預(yù)后優(yōu)于未予干預(yù)(P=0.044)；而兩者的長(zhǎng)期預(yù)后，未予干預(yù)優(yōu)于術(shù)后化療(P=0.041)。血清AFP是診斷肝癌和療效監(jiān)測(cè)的常用指標(biāo)。血清AFP≥400 μg/L，排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌，Kobayashi等[25]探究發(fā)現(xiàn)AFP陽(yáng)性可以預(yù)測(cè)早期術(shù)后復(fù)發(fā)。但有些PLC患者AFP水平并不高，因此對(duì)于AFP數(shù)值正常即AFP陰性的患者，很難做到早期診斷、及早發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，一般預(yù)后較差。眾所周知，老年人患慢性病的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括一些癌癥。原發(fā)性肝癌是全球第六大最常見(jiàn)的癌癥，80% 的病例在 70 歲或以上的患者中被診斷出來(lái)。筆者的分析指出老年患者各項(xiàng)干預(yù)措施的中位生存時(shí)間幾乎均短于其他年齡段，這可能與患有肝癌的老年患者頻繁的多病性、同時(shí)使用幾種類型的藥物導(dǎo)致的藥物-藥物相互作用干擾癌癥治療、器官的功能儲(chǔ)備下降和新陳代謝改變降低了耐受性等相關(guān)[26]。

本文利用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)收集的4906例原發(fā)性肝癌外科切除術(shù)后病例，回顧性分析術(shù)后予以不同的干預(yù)方式的患者預(yù)后的差異。局限性主要有以下2點(diǎn)：②本研究中術(shù)后予以放化療患者數(shù)量相對(duì)術(shù)后未予干預(yù)患者數(shù)少，某些基線資料難以匹配均衡，對(duì)比較結(jié)果會(huì)造成一定影響。同樣，在進(jìn)行亞組分析時(shí)，由于受到放化療患者人數(shù)的限制，基線資料更難以匹配均衡，造成比較結(jié)果存在偏倚和混雜因素的干擾?；颊逽EER數(shù)據(jù)庫(kù)臨床信息不夠完善。部分臨床參數(shù)如N分期、M分期存在情況不明患者，同時(shí)對(duì)于化療患者詳細(xì)治療方案不夠明確，對(duì)本文的分組設(shè)計(jì)造成一定局限性。

綜上所述，對(duì)于PLC切除術(shù)后患者而言，術(shù)后不予干預(yù)措施患者的預(yù)后最好，予以放療患者的預(yù)后最差，而對(duì)于當(dāng)淋巴結(jié)分期為N1期時(shí)，術(shù)后放療的早期預(yù)后最佳，術(shù)后不予干預(yù)的早期預(yù)后最差；對(duì)于M1期而言，術(shù)后化療的早期預(yù)后優(yōu)于未予干預(yù)，而兩者的長(zhǎng)期預(yù)后無(wú)明顯差異；當(dāng)AFP數(shù)值正常時(shí)，術(shù)后化療的早期預(yù)后優(yōu)于未予干預(yù)，而兩者的長(zhǎng)期預(yù)后，未予干預(yù)優(yōu)于術(shù)后化療。因此，肝細(xì)胞癌切除術(shù)后需要根據(jù)患者的具體情況及疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)進(jìn)一步確定最合適的治療方法以及各種治療的時(shí)機(jī)以獲得最佳結(jié)果。