王志頤，季 寒，施 濤，張 勇，陳 偉，程 友，許 莉

0 引 言

鼻炎是一種發(fā)生于鼻腔黏膜的非急性炎癥，主要分為兩種：存在過(guò)敏的變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)和過(guò)敏原不明確的非變應(yīng)性鼻炎(nonallergic rhinitis,NAR)。國(guó)內(nèi)外專家針對(duì)AR開展了大量的實(shí)驗(yàn)，存在很多共識(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil,EOS)增多和高反應(yīng)性是AR的重要炎癥改變，而鼻用糖皮質(zhì)激素可以有效控制鼻腔嗜酸細(xì)胞炎癥[1]。但目前對(duì)NAR卻鮮有研究涉及，因此在NAR診斷、治療中仍然有很多不解之處，其主要發(fā)病的機(jī)制也研究較少，尚無(wú)明確統(tǒng)一的治療方案，成為耳鼻咽喉科難治疾病之一[2]。

本研究前期將NAR分為NAR伴嗜酸細(xì)胞增多(NAR with eosinophilia patients，NARES)組和NAR不伴嗜酸細(xì)胞增多組，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NARES患者鼻腔、肺部和全身都有嗜酸細(xì)胞炎癥，并且炎癥程度和AR相當(dāng)[3-5]，NARES組和AR組出現(xiàn)了類似的Th2、Th17及Treg炎癥表現(xiàn)，兩者在炎癥發(fā)生機(jī)制上具有一致性，而NAR不伴嗜酸細(xì)胞增多組并不存在[6]，從而認(rèn)為將NAR按照是否存在Eos浸潤(rùn)分型可能更具有實(shí)際意義，但目前針對(duì)NAR不同表型分類進(jìn)行藥物干預(yù)的研究相對(duì)較少。本研究旨在探討NAR按照EOS高低分型，探討不同表型NAR炎癥特征以及鼻用糖皮質(zhì)激素的療效分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2020年10月至2021年3月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診的37例NARES患者(NARES組) 及58例NAR不伴EOS增多患者(NAR組)。NARES組患者平均年齡(38.86±12.21)歲，男23例，女14例；NAR組平均年齡(36.13±12.69)歲，男33例，女25例。NARES定義為具有鼻炎癥狀，包括打噴嚏、鼻癢、流涕、鼻塞，至少滿足以上2個(gè)癥狀，而皮膚點(diǎn)刺檢測(cè)實(shí)驗(yàn)陰性，病史中無(wú)對(duì)特異性變應(yīng)原敏感史，鼻灌洗鼻腔嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)> 2.00個(gè)/200HP[7]。NAR不伴EOS增多定義為具有鼻炎癥狀，包括打噴嚏、鼻癢、流鼻涕、鼻塞，至少滿足以上2個(gè)癥狀，而皮膚點(diǎn)刺檢測(cè)實(shí)驗(yàn)陰性，病史中無(wú)對(duì)特異性變應(yīng)原敏感史，鼻盥洗鼻腔嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)<2.00個(gè)/200HP[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：均無(wú)全身系統(tǒng)性炎癥相關(guān)疾病，無(wú)鼻腔及肺部相關(guān)疾??；排除標(biāo)準(zhǔn)：受試者半月內(nèi)有上呼吸道感染史。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2006NKY012)，患者均簽署知情同意書。2組在年齡、性別、體重等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2檢測(cè)方案所有鼻炎患者均進(jìn)行病史采集、皮膚點(diǎn)刺(skin prick test，SPT)、鼻部癥狀視覺模擬量化(visual analogue scale, VAS)評(píng)分、血常規(guī)、鼻灌洗、誘導(dǎo)痰檢查。受試者7 d之內(nèi)不能使用相關(guān)鼻腔和肺部藥物治療。

誘導(dǎo)痰：患者全身放舒展，潔凈水漱口，平靜喘氣；超聲霧化3%高滲氯化鈉鹽水15 min；使用潔凈水漱口，輕輕咳嗽咳出分泌物到準(zhǔn)備好的玻璃盤中；咳出分泌物達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)(重量< 0. 25 g)者，再超聲霧化4 %高滲氯化鈉鹽水5 min；分泌物仍達(dá)不到要求者，再超聲霧化5%高滲氯化鈉鹽水5 min；超聲霧化高滲氯化鈉鹽水時(shí)間超過(guò)30 min者則終止操作；取出痰栓進(jìn)行處理，細(xì)胞沉渣涂片。顯微鏡400倍視野下讀片，計(jì)數(shù)200個(gè)炎癥細(xì)胞，再分別計(jì)算出各種類型炎癥細(xì)胞所占的比例。

鼻灌洗：患者全身放舒展，端坐，平靜經(jīng)口喘氣，略微前傾；取出生理鹽水10 mL，保持溫度在37 ℃，塞子塞緊一側(cè)前鼻孔，注射器抽取鹽水注入對(duì)側(cè)鼻腔盥洗，并回收沖洗液；反復(fù)盥洗3次，最后輕輕擤鼻并回收；使用相同方案盥洗之前另一側(cè)鼻腔并回收。顯微鏡200倍下閱片，分別計(jì)算5個(gè)視野中各種相關(guān)炎癥細(xì)胞的平均數(shù)目。

1.3治療方案鼻用糖皮質(zhì)激素治療，早晨和晚上分別給予雙側(cè)鼻孔用藥，2次/d，每次使用布地奈德鼻噴霧劑64 μg噴，療程8周，在治療期間不使用其它治療方案。

1.4分析指標(biāo)VAS評(píng)分：VAS評(píng)分從0分至10分，表示鼻腔癥狀嚴(yán)重程度從無(wú)到非常嚴(yán)重。療效比較采用鼻灌洗 EOS計(jì)數(shù)、誘導(dǎo)痰EOS比例、血Eos、鼻部癥狀VAS。

2 結(jié) 果

2.1 炎癥指標(biāo)的比較NARES組鼻灌洗 EOS計(jì)數(shù)、誘導(dǎo)痰EOS比例、血Eos比例顯著高于NAR組(P<0.01)，而鼻部癥狀VAS評(píng)分組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表 1 NARES組和NAR組各指標(biāo)的比較

2.2使用鼻用糖皮質(zhì)激素后療效比較患者使用鼻用糖皮質(zhì)激素治療8周后，NARES組鼻灌洗 EOS計(jì)數(shù)、誘導(dǎo)痰EOS比例、鼻部癥狀VAS評(píng)分較治療前明顯降低(P<0.05)，見表2。NARES組治療后鼻灌洗EOS計(jì)數(shù)較治療前減少,見圖1。NARES組治療后EOS較治療前明顯減少,見圖2。

表 2 NARES組和NAR組治療前后各指標(biāo)的比較

a：治療前；b：治療后

a：治療前；b：治療后

3 討 論

在耳鼻咽喉科實(shí)際臨床工作中，根據(jù)有無(wú) “特應(yīng)性”將鼻炎分成AR和NAR，NAR也可以分為很多種類，包括NARES、藥物性、內(nèi)分泌性、血管運(yùn)動(dòng)性等，NAR中伴有鼻腔嗜酸細(xì)胞炎癥的稱為NARES，它的主要特征變化就是鼻腔黏膜中發(fā)生大量EOS細(xì)胞浸潤(rùn)，可達(dá)到所有鼻炎病人中的14%，主要表現(xiàn)和AR相近，主要為鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流鼻涕，實(shí)驗(yàn)室檢查鼻腔分泌物中可及大量EOS細(xì)胞，但沒有變應(yīng)性(皮膚點(diǎn)刺檢測(cè)陰性)。Amin等[8]將哮喘患者按照有無(wú)嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)分成特異質(zhì)型和非特異質(zhì)型(即嗜酸細(xì)胞型與非嗜酸細(xì)胞型)兩類，第一種類型表現(xiàn)為Th2型氣道反應(yīng)，炎癥反應(yīng)中嗜酸細(xì)胞、白介素4+細(xì)胞、白介素5+細(xì)胞和肥大細(xì)胞增多；后一種類型表現(xiàn)為非Th2型氣道炎癥，哮喘患者的炎癥嚴(yán)重程度、支氣管黏膜的受損情況和其對(duì)類固醇激素的敏感性都和哮喘的特異質(zhì)分型存在相關(guān)性。本研究前期實(shí)驗(yàn)指出NAR按照嗜酸細(xì)胞多少分組，兩者存在并不一致的炎癥類型，并且NARES患者鼻、肺部和全身都具有嗜酸細(xì)胞炎癥，而且炎癥程度和AR一致[3-5]。本實(shí)驗(yàn)也指出NARES患者鼻腔局部、下氣道及全身嗜酸細(xì)胞均普遍增高，其主要病理生理變化和AR類似，而血管運(yùn)動(dòng)性、藥物性、內(nèi)分泌性NAR其可能的發(fā)病機(jī)理和嗜酸細(xì)胞炎癥并不一樣。NARES是鼻腔局部和全身嗜酸細(xì)胞增多的炎性疾病，而其余NAR患者卻不存在類似的特征，將這些一并探討并不能科學(xué)系統(tǒng)的研究NAR，所以在研究NAR疾病時(shí)，需將兩者分開討論。

研究指出在NAR病人的鼻黏膜中局部IgE和AR患者一樣都有增多，但NAR患者不存在全身性的Th2反應(yīng)[9-10]。因此，鼻腔局部IgE增多導(dǎo)致NAR患者產(chǎn)生鼻部典型的變態(tài)反應(yīng)性表現(xiàn)，但是缺乏全身變態(tài)反應(yīng)改變，并將此命名為“entopy”，并在此基礎(chǔ)上提出了“局部變應(yīng)性鼻炎(Local allergic rhinitis, LAR)”的概念[9-11]。目前，針對(duì)AR、NAR、LAR、NARES之間的關(guān)系還存在明顯的爭(zhēng)議。歐洲專家就提出LAR是AR的一種特殊類型，可能和NAR混雜在一起，LAR可能就是NARES[12]，但是也有其他研究并不支持這一觀點(diǎn)[13]。到底這些鼻炎之間存在著何種聯(lián)系，還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。本實(shí)驗(yàn)將NAR分為NARES組和NAR組，兩組相比較，NARES組除了鼻腔局部嗜酸細(xì)胞增高，同樣，下氣道和全身也出現(xiàn)了較多的嗜酸細(xì)胞，不管鼻腔還是全身均出現(xiàn)了和AR類似的嗜酸細(xì)胞炎癥反應(yīng)。因而，NARES疾病并不僅僅發(fā)生在鼻腔局部，在全身都同時(shí)存在，因此，嗜酸細(xì)胞炎癥在“etopy”和LAR的發(fā)病中地位，NARES與LAR之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步的研究。

由于NAR發(fā)病機(jī)制不明，所以僅有少量的研究關(guān)注NAR的治療，對(duì)于NAR目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，一般認(rèn)為使用鼻用糖皮質(zhì)激素可以有效治療NAR[14]，也有研究表明鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗組胺藥對(duì)治療NAR有一定的療效[15]。鼻用糖皮質(zhì)激素可以有效緩解嗜酸細(xì)胞炎癥[1]，但是目前尚無(wú)將NAR按照是否存在嗜酸細(xì)胞炎癥分開進(jìn)行治療討論的研究，本研究表明鼻用糖皮質(zhì)激素可以有效治療NARES組患者鼻腔、下氣道嗜酸細(xì)胞炎癥狀況明顯下降，鼻腔癥狀有了顯著的改善，效果較佳；而對(duì)于NAR組患者癥狀并無(wú)明顯改善，所以，研究NAR藥物療效時(shí)需將是否存在嗜酸細(xì)胞炎癥分組可能更有實(shí)際意義。

綜上所述，本研究表明，伴有嗜酸細(xì)胞炎癥的NAR患者可以預(yù)測(cè)鼻用糖皮質(zhì)激素治療效果好，而不伴嗜酸細(xì)胞炎癥的鼻用糖皮質(zhì)激素治療效果則較差，因此，對(duì)于NAR患者可以簡(jiǎn)單通過(guò)評(píng)估其嗜酸細(xì)胞炎癥狀態(tài)而判斷其鼻用糖皮質(zhì)激素的有效性，而NAR不伴嗜酸細(xì)胞炎癥患者有效治療，是否需要抗膽堿能藥物或者聯(lián)合治療等還需要進(jìn)一步的研究。