符禮孔，孟 思，呂佳洋，周 超，劉海洲，李志偉

三亞中心醫(yī)院（海南省第三人民醫(yī)院)放射科，海南 三亞572000

2型糖尿病是引發(fā)心血管疾病的重要危險因素和共發(fā)疾病，其中高達40%的患者伴有心力衰竭，具有較高的死亡率和發(fā)病率［1］。治療糖尿病的降血糖藥物對心血管的安全性得到了廣泛關注，有研究評估了沙格列汀的安全性，患者表現(xiàn)出心力衰竭，其住院額外風險提高（HR=1.27，95%CI：1.07～1.51）［2-3］，但西格列汀和列格列汀沒有顯示出同樣的結果［4］。此外，采用二維超聲心動圖對左室功能評估也顯示無明顯變化［5］。在治療第1年心力衰竭患者住院的風險增加最為顯著，且在有心力衰竭危險因素（既往心力衰竭史、腎功能不全）的患者中風險最大［6-7］，既往研究結論表明［8］，與安慰劑組相比，沙格列汀治療后沒有觀察到心力衰竭風險增加［9］。沙格列汀是否增加心力衰竭風險仍存在爭議。

心臟磁共振成像（CMR）已成為測量左心室體積、質量和射血分數(shù)（LVEF）的金標準［10-12］，但少有研究使用CMR評估抗高血糖藥物對心臟結構和功能的影響。它在觀察組內部和組間具有良好的可重復性，可準確、可靠地檢測出臨床上輕微的左心室體積、左心室質量或LVEF變化［13-14］。此外，基于CMR的特征跟蹤可以使用應變分析對局部左室舒張和收縮功能進行詳細和定量的評估，成為了一個新興的預后指標［15-16］，包括全局縱向應變（GLS）、全局徑向應變（GRS）和全局周向應變（GCS），它們分別指從基底到頂點的縱向縮短、向中心增厚和周向縮短［17］。但目前尚無沙格列汀對左室功能影響的研究。本研究使用CMR來確定沙格列汀對左室重構成分的影響，如LVEF、心室容積、心室質量和左室應變等參數(shù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為單中心前瞻性研究，選取本院于2018年6月～2021年7月收治的患者作為研究對象。2型糖尿病患者納入標準：年齡＞18 歲；糖化血紅蛋白（HbA1c）7.5%～9.5%；接受過二甲雙胍的抗高血糖治療；均無既往心衰病史。排除標準：既往使用胰高血糖素樣肽1受體激動劑治療，伴有心力衰竭（近期住院或紐約心功能分級為III～IV）；腎功能損害（腎小球濾過率＜30 mL·min-1·1.73 m-2)；近期不穩(wěn)定冠狀動脈綜合征；CMR或釓常規(guī)禁忌證患者?？紤]到沙格列汀的安全性問題，以及最近出現(xiàn)的多種抗高血糖藥物在心力衰竭患者中的安全性/有效性（如鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑類），我們的研究對象均為無心力衰竭史的2型糖尿病患者。

本研究共入組16例患者，人口統(tǒng)計學特征、病史和用藥情況等一般資料（表1）。所有CMR分析均由本院專業(yè)評估人員進行盲法檢查，所有患者在入組前均已簽署倫理委員會審查并批準的書面知情同意書。

表1 患者一般資料Tab.1 General data of patients in this study

1.2 操作流程

患者評估指標包括門診血壓、肌酐、N末端B型利鈉肽前蛋白（NT-proBNP）、高敏感性C 反應蛋白（hsCRP）、HbA1C及CMR。全血樣本直接提交到本院臨床實驗室，其中血漿NT-proBNP由羅氏Cobas 6000 e601免疫分析儀定量。之后口服沙格列汀，劑量為5 mg/d，并在治療開始6月后安排隨訪，包括CMR評估和抽血檢驗，需對不良事件進行評估。

本次研究所有CMR檢查均采用1.5 T掃描儀進行，并使用相控陣心臟線圈和矢量心電圖門控。垂直長軸成像由軸向圖像通過對齊左心室頂點與二尖瓣中心。從這些左室長軸圖像中，通過對齊左室心尖和二尖瓣中點，得到水平長軸平面。這些試點的4室和2室視圖可提供參考圖像，在這些圖像上指定一組連續(xù)的短軸切片，第一個切片位于房室溝，最后一個切片覆蓋心尖。根據(jù)左室長軸長度，需要8～12個連續(xù)切片覆蓋整個左室。采用分段平衡的穩(wěn)態(tài)自由進動成像序列，其參數(shù)為：重復時間為4 ms，回波時間為2 ms，切片厚度為8 mm，視場（30～34）cm×（30～34）cm，矩陣大小256×196，時間分辨率＜40 ms（取決于心率），翻轉角度為50°，加速因子為2。

在長軸和短軸SSFP圖像中追蹤左室心內膜和心外膜邊界，并采用CVi42軟件包（Circle Cardiovascular Imaging Inc）在整個心臟周期中進行掃描（圖1～2）。其中SV是指左室舒張末期體積（LVEDV）減去左室收縮末期體積（LVESV）的差值，LVEF 是由LVEDV 除以SV×100%得到。左心室質量是將整個左室心內膜和心外膜邊界的差值相加，再乘以心肌比密度（1.05 g/cm3）計算得到，左心室質量和左心室容積由莫斯勒公式計算的體表面積為指標。類似地，在短軸SSFP圖像上使用標準方法，導出與左心室相似的右心室射血分數(shù)、質量和體積。所有獲得的CMR圖像質量均較。應變分析是指心肌細胞縮短和收縮性的定量測量，采用特征跟蹤技術進行，由于GCS和GLS代表環(huán)周收縮和縮短，并以負值表示，故負值變化表明改善（治療后6月-治療前）；GRS變化陽性提示左心室增厚改善。

圖1 治療前心底-心尖層面心內膜和心外膜描邊圖像Fig.1 Stroke images of endocardium and epicardium at the heart-apex level before treatment.

1.3 指標分析

本次研究主要監(jiān)測沙格列汀治療后LVEF從治療前到6月的變化。還分析治療前至治療后6月左室收縮功能變化、LVEDV和LVESV指數(shù)、左室質量指數(shù)、整體左室應變（GLS、GRS、GCS）、右室體積指數(shù)和功能變化。

1.4 統(tǒng)計學分析

本次研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS18.0進行統(tǒng)計學分析，其中計量資料以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料以百分比表示。采用配對t檢驗比較治療前至治療后6月隨訪期間CMR參數(shù)和生物標志物的變化；采用Spearman相關性分析評估CMR參數(shù)之間的相關性，以證明結果的一致性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前后CMR各指標比較

在治療前和治療6月后隨訪時完成CMR和血檢。其中治療前CMR的LVEF、右心室射血分數(shù)（RVEF）以及右、左心室質量指數(shù)均在預期的正常參考范圍內（表2）。研究中未出現(xiàn)心力衰竭住院、心力衰竭治療強化或出現(xiàn)新的心力衰竭癥狀。在治療6月內沒有新的急性冠狀動脈綜合征的不良記錄。治療前和治療后6月隨訪期間使用沙格列汀的LVEF無顯著變化（95%CI：-2.5～2.1，P=0.86）；服用沙格列汀6月后，患者左心室體積指數(shù)無變化，左心室應變測量值（GRS、GCS和GLS）也均無變化。治療前指標RVEF、右心室體積和質量均在預期正常值范圍內，采用沙格列汀治療6月后上述指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 使用沙格列汀前和使用6月后MRI測量值比較Tab.2 Comparison of MRI measurements before and after six months of use of saxagliptin(Mean±SD)

2.2 治療前后血液生物標志物比較

治療前后，患者的hsCRP和NT-proBNP水平均無變化（P＞0.05，表3）。而治療前LVEF與RVEF顯著相關，與LVESV指數(shù)和GLS呈負相關（表4）。

表3 使用沙格列汀前和使用6月后血液生物標志物比較Tab.3 Comparison of blood biomarkers before and after 6 months of use of saxagliptin

表4 治療前患者心臟MRI結構和功能的Spearman相關系數(shù)Tab.4 Spearman correlation coefficient of cardiac MRI structure and function before treatment

3 討論

沙格列汀是二肽基肽酶4競爭性抑制劑，是一種依附腸促胰素的新型降糖藥物，因其可以降低腸促胰島素失活速率，提高血液的濃度，而且能有效改進β細胞功能，減緩2型糖尿病的進展，改善缺血性心臟病及降低心血管的危險因素［18］。本研究結果與既往文獻報道不一致，推測可能有如下原因：首先，文獻中納入的患者是發(fā)生心力衰竭的高危人群，因為納入標準包括已確定的心血管疾病或血管疾病的多重危險因素［19-20］；其次，心力衰竭住院時LVEF可無變化，如冠狀動脈缺血、高血壓危象、腎功能衰竭或其他容量過負荷狀態(tài)。為解釋這一點，本研究評估了區(qū)域左室功能、右室功能和體積，以及已建立的生物標志物的評估，均沒有發(fā)現(xiàn)不良反應的信號。

本研究采用沙格列汀進行6月的治療后，2型糖尿病患者的LVEF水平以及左心室體積、質量和應變均未發(fā)生顯著變化。其中LVEF是一種衡量左室收縮功能障礙的指標，對預后具有重要意義，但本研究中沒有改變。此外，本研究沒有發(fā)現(xiàn)左心室容積（包括LVESV和LVEDV）的顯著變化，這是射血分數(shù)降低的心衰患者適應性不良心臟重構的標志特征［21］。左室區(qū)（GRS、GCS和GLS）也沒有發(fā)現(xiàn)顯著變化，提示可能伴有早期亞臨床疾病。同樣，左心室質量也無明顯變化，這是心肌病發(fā)展的另一病理生理機制，尤其是射血分數(shù)維持不變的心衰患者。這表明特發(fā)性擴張型心肌病患者的右心室收縮功能和容積基本不變，這是生存的獨立預測因子，由此可見沙格列汀不會導致雙心室功能惡化［22］。

本研究發(fā)現(xiàn)治療前LVEF與LVESV指數(shù)和GLS中度相關，與RVEF高度相關，這在理論上是心肌收縮力的替代指標，并為CMR評估心臟結構提供了一致性支持［23］。左心室質量指數(shù)與右心室質量指數(shù)中度相關，但與收縮性或心室容量的其他指標無關。右心室、RVEF與RVESV指數(shù)呈中度相關，類似于LVEF，同樣可以反映收縮功能?？傊?，所有心臟參數(shù)都突出了心室重構的不同方面；但重要的是，沙格列汀對上述任何參數(shù)的改變都不具有直接的心臟毒性作用。

在心臟生物標志物方面，本研究沒有發(fā)現(xiàn)NTproBNP的顯著變化。NT-proBNP是一種神經(jīng)激素，在心室伸展和壓力過載時產(chǎn)生，在射血分數(shù)降低或保持不變的心衰患者中通常升高。NT-proBNP無變化，同時左心室容積未發(fā)生變化，這與之前假設的沙格列汀使用時的不良重塑不一致。此外，hsCRP缺乏顯著變化，這與心衰患者充血增多和預后惡化有關，為沙格列汀的直接毒性作用提供了進一步的證據(jù)。最后，治療后血壓無明顯變化。我們確實觀察到HbA1C降低了0.6%（95%CI：-1.2～0.6），這與二肽基肽酶4 抑制劑治療患者HbA1C預期和通常觀察到的臨床下降相一致［24］?？傊狙芯勘砻髁诵牧λソ甙l(fā)展的不同機制和替代措施，并沒有發(fā)現(xiàn)沙格列汀使用后任何參數(shù)的惡化。

本研究采用CMR研究沙格列汀對心臟功能和結構的影響，采用盲法全面分析心室結構和功能的不同參數(shù)，如LVEF、左心室容積、質量和應變。CMR測定具有良好的觀察組內部、觀察組之間和研究之間的可變性，這優(yōu)于其他成像技術。CMR高的研究組間重復性使樣本量大大減少，即使是很小的左心室體積、質量或LVEF的變化。

圖2 治療后心底-心尖層面心內膜和心外膜描邊圖像Fig.2 Stroke images of endocardium and epicardium at heart apex level after treatment.

綜上所述，本次低風險研究中，使用參考標準CMR未觀察到沙格列汀對心室結構和功能的有害影響，基于射血分數(shù)、體積、質量和左室應變（GRS、GCS和GLS）等觀察指標。沙格列汀治療6 月后，NT-proBNP 和hsCRP等血清生物標志物也無顯著變化，可在臨床上推廣應用。