肖江波,諸清逸,石中華

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科，南京市婦幼保健院，南京 210004)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指孕期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常。在國際糖尿病與妊娠研究組(the International Association of Diabetes in Pregnancy Study Groups,IADPSG)標(biāo)準(zhǔn)下，根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計，截至2018年中國GDM發(fā)病率約為13%，在全球范圍內(nèi)處于較高水平[1]。大量研究表明，GDM可增加妊娠期高血壓疾病、巨大兒、大于胎齡兒、死胎、新生兒低血糖等并發(fā)癥的發(fā)生率[2-3]。因此,對于妊娠期高血糖的篩查、診斷和管理策略等問題均應(yīng)引起關(guān)注。近年來，作為近3個月平均血糖水平的預(yù)測指標(biāo)，糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)在GDM的診斷與治療中得到極大的關(guān)注。目前已有多項研究表明，妊娠早期HbA1c可作為GDM預(yù)測指標(biāo)，并與不良妊娠結(jié)局相關(guān)，并建議以5.9%的閾值用于診斷高血糖和確定孕婦亞組[4-5]。這些研究主要關(guān)注妊娠早期HbA1c水平。由于妊娠期間HbA1c濃度存在顯著雙相變化，最初在24周時逐漸下降到最低點，隨后緩慢回升至峰值[6]，因此孕中期HbA1c可能存在更低正常閾值。早期研究顯示,HbA1c為5.5%反映了在非妊娠女性人群和妊娠婦女孕中期HbA1c最高的正常參考值[7]，同時我國建議GDM孕婦妊娠期HbA1c宜<5.5%[8]。目前已有研究初步提示，在非GDM孕婦中，孕中期HbA1c與母嬰不良妊娠結(jié)局具有較好的相關(guān)性[9-10]。同時另一項研究也指出，非妊娠人群中HbA1c的臨界水平(5.6%～6.4%)或高水平(>6.5%)更可能發(fā)生藥物治療性糖尿病[11]。然而在GDM妊娠人群中，正常范圍內(nèi)的HbA1c(<5.5%)是否也與不良妊娠結(jié)局相關(guān)不得而知。鑒于此，本研究旨在探討正常范圍內(nèi)更高的HbA1c水平是否增加GDM孕婦不良妊娠結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月1日至2019年8月30日于南京市婦幼保健院建卡并分娩的單胎GDM孕產(chǎn)婦及其新生兒，回顧分析相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，包括人口統(tǒng)計學(xué)特征、實驗室檢查、孕產(chǎn)婦及新生兒妊娠結(jié)局等。

1.2 GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療 采用IADPSG標(biāo)準(zhǔn)(孕24～28周行OGTT試驗：FPG≥5.1mmol/L、1h 血糖≥10.0mmol/L、2h 血糖≥8.5mmol/L，滿足一項即可診斷GDM)[12]確診GDM。對于GDM患者，給予醫(yī)學(xué)營養(yǎng)和運動指導(dǎo)。血糖控制目標(biāo)：餐前血糖≤5.3mmol/L，餐后2h血糖≤6.7mmol/L，對飲食及運動管理血糖控制不良者，給予胰島素進一步控制血糖。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 孕前患有1型、2型糖尿??；孕期被診斷為糖尿病合并妊娠(pregestational diabetes mellitus，PGDM)或HbA1c>5.5%；多胎妊娠、妊娠未滿28周流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)或死產(chǎn)；患有影響紅細胞存活時間疾病(任何溶血性貧血、慢性腎衰竭、嚴(yán)重肝病和慢性疾病貧血等)；臨床資料部分缺失。最終共有8292例孕產(chǎn)婦及其新生兒被納入研究。

1.4 不良妊娠結(jié)局的范疇 不良母嬰結(jié)局，包括早產(chǎn)、巨大兒、大于胎齡兒、子癇前期、產(chǎn)后出血、羊水過少、羊水過多、胎盤早剝、前置胎盤、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、新生兒低血糖、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、新生兒濕肺、新生兒高膽紅素血癥等。診斷均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》及《兒科學(xué)》第9版中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8,13]。

2 結(jié) 果

2.1 孕婦一般資料 G4組的年齡及孕前BMI高于其它3組，同時G3和G2組的年齡及孕前BMI高于G1組(P<0.05)。G4組的分娩孕周低于其它組(P<0.05)，G2和G3組的分娩孕周低于G1組(P<0.05)。G4組的初產(chǎn)婦比例高于G1和G2組(P<0.05)；同時G4組的胰島素使用及OGTT三項異常比例高于其它3組(P<0.05)。見表1。

表1 各組孕婦一般資料比較

2.2 妊娠結(jié)局 早產(chǎn)、首次剖宮產(chǎn)、子癇前期發(fā)生率均隨著糖化血紅蛋白的升高而增加(Pfor Trend<0.05)。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，G4組的早產(chǎn)率明顯高于其它3組，G2和G3組高于G1組(P<0.05)；G3和G4組的首次剖宮產(chǎn)發(fā)生率高于G1和G2組，G2組高于G1組(P<0.05)；G4組的子癇前期發(fā)生率高于G1和G2組，G3組高于G1組(P<0.05)。圍產(chǎn)兒結(jié)局方面，巨大兒、大于胎齡兒的發(fā)生率均隨著糖化血紅蛋白的升高而增加(Pfor Trend<0.05)。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，G4和G3組的巨大兒發(fā)生率高于G1和G2組，同時G4組的大于胎齡兒發(fā)生率大于其它3組(P<0.05)。見表2、3。

表2 各組孕婦不良結(jié)局比較[n(%)]

表3 各組新生兒不良結(jié)局比較[n(%)]

2.3 孕婦妊娠中期HbA1c濃度與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性 在未調(diào)整的模型中，孕中期HbA1c與巨大兒、大于胎齡兒、早產(chǎn)發(fā)生率顯著相關(guān)，OR值分別為2.642(95%CI為1.909～3.606)、2.844(95%CI為2.164～3.736)、2.223(95%CI為1.480～3.340)；調(diào)整混雜因素仍存在相關(guān)性，OR值分別為1.585(95%CI為1.131～2.222)、1.603(95%CI為1.204～2.135)、2.848(95%CI為1.859～4.363)。見表4。

表4 妊娠不良結(jié)局logistic回歸分析

3 討 論

近年來，隨著研究的深入，在非妊娠人群中，HbA1c被廣泛用于糖尿病和前驅(qū)糖尿病的監(jiān)測、篩查和診斷中，HbA1c>6.5%已成為孕前糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[14]。這提示HbA1c在糖尿病的診療中有著不可替代作用。然而對于GDM來說，由于受限妊娠所帶來的生理變化，HbA1c的作用尚未被完全闡明。

HbA1c水平代表著近3個月的平均血糖控制水平，一般情況下，高水平HbA1c代表較差的血糖控制水平。本研究發(fā)現(xiàn)，高水平的HbA1c存在于更高的年齡、孕前BMI孕產(chǎn)婦中，這提示年齡、孕前BMI可能影響血糖受損程度，這也與GDM危險因素研究結(jié)果類似[15]。另一方面伴隨著HbA1c的增高，OGTT 3項異常人數(shù)明顯增加。研究表明，伴隨OGTT受損數(shù)目增加，可能具有更差的臨床預(yù)后[16]。這可能提示正常水平HbA1c仍具有不同程度糖耐量受損的情況，更重要的是，藥物治療的GDM人數(shù)伴隨著HbA1c水平的升高而明顯增加，進一步提示孕中期正常水平HbA1c可能反應(yīng)不同的代謝水平，可作為藥物治療GDM的一個預(yù)測指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，高水平HbA1c與早產(chǎn)、巨大兒和大于胎齡兒發(fā)生率顯著相關(guān)。早產(chǎn)是新生兒死亡的主要原因[17]。巨大兒和大于胎齡兒也是新生兒結(jié)局的危險因素[18]。相關(guān)證據(jù)表明，對于PGDM孕產(chǎn)婦，HbA1c與早產(chǎn)[19]及分娩大于胎齡兒密切相關(guān)[20]。另一方面，日本的一項前瞻性全國出生隊列研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c每增加1%(11mmol/mol)，早產(chǎn)發(fā)生為1.27倍(95%CI為1.10～1.47)，大于胎齡兒發(fā)生為1.16倍(95%CI為1.04～1.29)[21]。本研究結(jié)果類似，在排除混雜因素影響后，妊娠中期HbA1c水平與GDM孕產(chǎn)婦早產(chǎn)、大于胎齡兒發(fā)生率顯著相關(guān)。研究表明，孕婦胰島素抵抗水平是巨大兒的獨立影響因素[22]，這可能解釋了隨著HbA1c增加，巨大兒及大于胎齡兒的發(fā)生率顯著增加。然而，在本研究結(jié)果中,HbA1c并未影響新生兒低血糖、RDS及新生兒高膽紅素血癥等不良圍產(chǎn)兒結(jié)局，這可能提示HbA1c在預(yù)測不良妊娠結(jié)局方面具有較好的針對性，這與文獻報道類似[5]。另一方面也可能由于對GDM的檢測和管理而導(dǎo)致了這種不明顯的差異性。

綜上所述，在IADPSG診斷標(biāo)準(zhǔn)下，GDM發(fā)病率顯著增加，診療資源的缺乏導(dǎo)致許多嚴(yán)重的GDM被忽視和疏于管理。本研究提供了進一步的證據(jù)來評估妊娠中期正常范圍內(nèi)不同水平的HbA1c作為監(jiān)測不良分娩結(jié)果指標(biāo)的臨床意義。一方面，鼓勵婦女在適齡期間懷孕，同時在備孕期控制體重，防止孕期不良代謝疾病的發(fā)生。另一方面，對于GDM人群，妊娠期較高HbA1c水平是早產(chǎn)、巨大兒和大于胎齡兒的獨立危險因素，因此應(yīng)重點關(guān)注這部分人群，積極地對其進行及時的監(jiān)測與干預(yù)，這可能有助于預(yù)防不良的分娩結(jié)果。鑒于本研究為單中心的回顧性研究，研究結(jié)論需更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)來支持。