李?lèi)?綜述 康欣梅 審校

作者單位：廈門(mén)大學(xué)附屬翔安醫(yī)院腫瘤科（福建省廈門(mén)市361101）

正常情況下，人機(jī)體內(nèi)部保持著一種復(fù)雜的動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)機(jī)體暴露于應(yīng)激原時(shí)，為維持內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)態(tài)，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生一系列適應(yīng)性反應(yīng)，這種反應(yīng)被稱(chēng)為應(yīng)激反應(yīng)。應(yīng)激原可按類(lèi)型分為：環(huán)境因素（電離輻射、病原微生物感染等）、機(jī)體內(nèi)在因素（內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失調(diào)等）、社會(huì)心理因素（缺乏社會(huì)支持、心理壓力等）。應(yīng)激反應(yīng)涉及全身多個(gè)系統(tǒng)的激活，經(jīng)典的應(yīng)激通路包括交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）和下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸，主要效應(yīng)激素為腎上腺素（epinephrine，E）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC），見(jiàn)圖1。

根據(jù)持續(xù)時(shí)間和作用強(qiáng)度的不同，可將應(yīng)激反應(yīng)分為急性和慢性兩種。急性應(yīng)激指機(jī)體在短時(shí)間受到強(qiáng)烈的沖擊，如車(chē)禍、重大創(chuàng)傷等，產(chǎn)生的持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)的瞬時(shí)反應(yīng)。而慢性應(yīng)激則是機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間、頻繁且持續(xù)地暴露于應(yīng)激原產(chǎn)生的反應(yīng)，可持續(xù)數(shù)天至數(shù)年[1]。急性應(yīng)激有助于在短時(shí)間內(nèi)提高機(jī)體對(duì)外界突然刺激的警惕性和應(yīng)變能力并維持環(huán)境內(nèi)穩(wěn)態(tài)，但長(zhǎng)期且頻繁的慢性應(yīng)激則會(huì)造成機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失調(diào)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，這與多種疾病特別是癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。長(zhǎng)期焦慮、抑郁、心理壓力、負(fù)性生活事件以及缺乏社會(huì)支持等心理社會(huì)因素引起的慢性應(yīng)激，使癌癥發(fā)生率和相關(guān)死亡率升高，患者生存期縮短。因此，深入研究慢性應(yīng)激對(duì)癌癥進(jìn)展的影響及相關(guān)干預(yù)措施，對(duì)臨床癌癥治療和患者全程管理方面具有重要意義。

1 慢性應(yīng)激影響癌癥進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制

慢性應(yīng)激影響癌癥進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制，見(jiàn)圖2。

1.1 慢性應(yīng)激與腫瘤細(xì)胞增殖

腫瘤細(xì)胞過(guò)度增殖是腫瘤進(jìn)展的主要特征之一。研究表明，在胰腺癌小鼠模型中，應(yīng)激誘導(dǎo)的兒茶酚胺增多可使β2-腎上腺素能激活，促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子分泌和局部NE 積累，導(dǎo)致胰管腺癌細(xì)胞增殖[2]。Zhang等[3]研究顯示，在膠質(zhì)瘤中同時(shí)激活GC 和NE 受體，可以通過(guò)PI3K/Akt 信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。此外，Zhi 等[4]研究表明，β-腎上腺素能信號(hào)可通過(guò)誘導(dǎo)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白介導(dǎo)的ULK1 上調(diào)，激活A(yù)MPK-ULK1 通路，觸發(fā)自噬進(jìn)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖。關(guān)于自噬對(duì)癌癥主要發(fā)揮促進(jìn)還是抑制作用仍無(wú)定論，慢性應(yīng)激觸發(fā)自噬而對(duì)癌癥進(jìn)展產(chǎn)生何種影響，還需要更多的研究進(jìn)行探討。

1.2 慢性應(yīng)激與腫瘤血管生成

腫瘤新生血管不僅可以為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)支持，其高通透性的特點(diǎn)還是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。慢性應(yīng)激可通過(guò)β-腎上腺素能信號(hào)通路促進(jìn)血管生成。Lu 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，β-腎上腺素能信號(hào)通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞自分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），激活plexinA1/VEGFR2-JAK2-STAT3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)血管生成。此外，β2-腎上腺素受體激活可使過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 下調(diào)，解除活性氧抑制作用，增強(qiáng)VEGF/FGF2 促血管生成信號(hào)[6]。另有研究表明[7]，β-腎上腺素能信號(hào)通路激活可誘導(dǎo)組蛋白去乙?；?2 表達(dá)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)血小板反應(yīng)素-1 的抗血管生成作用。但也有研究證明，糖皮質(zhì)激素受體激活可以誘導(dǎo)VEGF、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）基因表達(dá)下調(diào)，使得腫瘤血管生成減少[8]。關(guān)于糖皮質(zhì)激素影響腫瘤血管生成的研究尚且較少，有待進(jìn)一步研究以明確結(jié)論。總體而言，慢性應(yīng)激對(duì)腫瘤血管生成有促進(jìn)作用，抗血管生成藥物和β-腎上腺素能受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用為減輕慢性壓力癌癥患者的腫瘤負(fù)擔(dān)提供了一種潛在的治療策略。

1.3 慢性應(yīng)激與腫瘤細(xì)胞侵襲遷移

腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）后，細(xì)胞連接缺失，遷移能力增強(qiáng)。Lutgendorf 等[9]對(duì)88 例女性腫瘤組織樣本進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組基因測(cè)序，結(jié)果顯示高度社會(huì)隔絕狀態(tài)的患者，其EMT 相關(guān)基因（GATA4、 SMAD2 和TWIST1等）活性顯著上調(diào)。Du 等[10]在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激模型或NE 直接作用均可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞miR-337-3P 下調(diào)，激活JAK2/STAT3 信號(hào)通路，腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT，可見(jiàn)E-鈣黏蛋白下調(diào)，波形蛋白上調(diào)。β-腎上腺素能激活還可通過(guò)PI3K/AKT 通路誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子YB-1 磷酸化，從而促進(jìn)EMT[11]。靶向以上作用機(jī)制通路的關(guān)鍵因子對(duì)提高抗癌治療療效的有效性是下一步研究的重要內(nèi)容。

1.4 慢性應(yīng)激與免疫微環(huán)境

慢性應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致抗腫瘤免疫細(xì)胞數(shù)量及功能受損，包括細(xì)胞毒性T 細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞等。慢性應(yīng)激激活β-腎上腺素能信號(hào)后，使細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞的數(shù)量或抗腫瘤作用減弱[12]。激活GC 受體信號(hào)還可在不損傷固有樣T 細(xì)胞結(jié)構(gòu)的情況下，減弱其免疫應(yīng)答作用[13]。Sommershof 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激的黑色素瘤小鼠DCs 功能及CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)受損，導(dǎo)致基于DCs 的癌癥疫苗療效不佳。

慢性應(yīng)激還可上調(diào)免疫抑制性細(xì)胞數(shù)量及功能，包括骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages，TAMs）和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs）等。研究表明，E 和NE 激活β-腎上腺素受體后，上調(diào)轉(zhuǎn)移前組織中趨化因子配體表達(dá)，通過(guò)炎性趨化因子CCL2/CCR2 軸增強(qiáng)IL-6 表達(dá)，或者激活JAK/STAT3 信號(hào)通路募集單核巨噬細(xì)胞和MDSCs 到達(dá)局部組織，參與構(gòu)建轉(zhuǎn)移前生態(tài)位[15]。此外，β-腎上腺素信號(hào)誘導(dǎo)TAM 募集并向M2 型分化，分泌大量IL-10、VEGF、MMP-9 等細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[16]。GC 可以通過(guò)上調(diào)Foxp3 的表達(dá)增加Treg 的免疫抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生[17]。綜上所述，慢性應(yīng)激可以通過(guò)抑制免疫功能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，但目前關(guān)于慢性應(yīng)激影響免疫微環(huán)境的研究仍缺乏臨床研究數(shù)據(jù)支持，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估同組內(nèi)每只小鼠之前的應(yīng)激狀態(tài)差異及其對(duì)研究結(jié)果的影響，因此該機(jī)制的臨床轉(zhuǎn)化潛力仍有待進(jìn)一步發(fā)掘。

1.5 慢性應(yīng)激與腫瘤耐藥

腫瘤耐藥是臨床治療過(guò)程的瓶頸，大量研究表明慢性應(yīng)激是導(dǎo)致腫瘤耐藥的原因之一。 Liu 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激與卵巢癌患者化療藥物鉑類(lèi)和聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑尼拉帕利耐藥呈正相關(guān)，

并在細(xì)胞及動(dòng)物水平研究發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激通過(guò)增強(qiáng)糖酵解通路和DNA 損傷修復(fù)，發(fā)揮其誘導(dǎo)耐藥作用。此外，β-腎上腺素能信號(hào)通路激活，使IL-6 和間隙連接基因Cx32 表達(dá)上調(diào)，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）耐藥相關(guān)蛋白（MET 和IGF-1R）的降解減少而轉(zhuǎn)錄水平升高，最終導(dǎo)致腫瘤EGFR-TKI 產(chǎn)生耐藥[19]。慢性應(yīng)激時(shí)GC 信號(hào)通路激活，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)因子Tsc22d3 表達(dá)上調(diào)，阻斷DCs 中I 型干擾素（interferon，IFN）反應(yīng)和IFN-γ（+）T 細(xì)胞激活，同時(shí)CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞功能紊亂，導(dǎo)致腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療耐藥[20]。上述研究提示，臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)患者機(jī)體慢性應(yīng)激狀態(tài)進(jìn)行干預(yù)，可能有益于提高抗腫瘤治療療效。

1.6 慢性應(yīng)激與腫瘤相關(guān)的腸道菌群改變

腸道微生物在機(jī)體各種代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用，腸道菌群構(gòu)成紊亂會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境失調(diào)，疾病易感性增強(qiáng)，與癌癥發(fā)生發(fā)展有重要相關(guān)性。

微生物- 腸- 腦軸（microbiome-gut-brain axis，MGBA）是腸-腦之間雙向溝通的神經(jīng)體液交互網(wǎng)絡(luò)，由腸道微生物、腸道內(nèi)分泌細(xì)胞、腸道及中樞外周神經(jīng)系統(tǒng)、腸激素以及神經(jīng)體液通路組成。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以通過(guò)MGBA 或改變腸黏膜通透性誘發(fā)慢性炎性反應(yīng)，后者可通過(guò)神經(jīng)體液傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生慢性應(yīng)激反應(yīng)，而慢性應(yīng)激也會(huì)反過(guò)來(lái)改變腸道菌群分布。毛螺菌科包含玫瑰球菌屬、藍(lán)球菌屬和糞球菌屬，可將碳水化合物代謝生成短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），SCFAs 可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)自由基清除能力，減輕炎癥反應(yīng)，在維持腸道穩(wěn)態(tài)和機(jī)體免疫功能方面發(fā)揮重要作用。因此，毛螺菌科豐度降低，SCFAs 減少，是導(dǎo)致癌癥發(fā)生發(fā)展的原因之一。Gao 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激小鼠腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，螺桿菌屬和鏈球菌屬等增多，但羅斯氏菌屬和毛螺桿菌屬減少，且腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)破壞，這與結(jié)直腸癌發(fā)生密切相關(guān)。另有研究證明，對(duì)新輔助化療方案敏感的結(jié)直腸癌患者，體內(nèi)鏈球菌屬減少而羅斯氏菌屬增多[22]，慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的腸道菌群分布改變可能會(huì)減弱癌癥治療效果。由于腸道菌群種屬眾多，仍需更多研究探索腸道菌群對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響。

2 逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激在癌癥治療中的作用

針對(duì)慢性應(yīng)激過(guò)程采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施是提高腫瘤患者抗腫瘤治療效果的有效途徑?，F(xiàn)階段的干預(yù)措施主要有β-腎上腺素能阻滯劑、應(yīng)激特異靶點(diǎn)抑制劑、心理行為干預(yù)和中醫(yī)療法。

2.1 β-腎上腺素能受體阻滯劑

慢性應(yīng)激主要通過(guò)β-腎上腺素能信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，因此β-腎上腺素能受體阻滯劑（beta-adrenergic receptor blockers，β-ARB）對(duì)于不同類(lèi)型腫瘤的多重抗腫瘤作用研究較為廣泛。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，β-ARB 治療可以降低患癌風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)腫瘤患者生存期，如一項(xiàng)前瞻性巢式病例對(duì)照研究結(jié)果顯示使用非選擇性β-ARB 兩年以上可降低胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)[23]，另一項(xiàng)薈萃研究顯示β-ARB 治療可減少乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期[24]。且β-ARB與化療、靶向治療和放射治療等不同的抗癌治療方案聯(lián)用，可增強(qiáng)抗腫瘤作用。

β-ARB 有助于抑制慢性應(yīng)激引起的腫瘤進(jìn)展，但β-ARB 對(duì)于不同類(lèi)型腫瘤的有效性尚存爭(zhēng)議。不同腫瘤的β-腎上腺素受體表達(dá)類(lèi)型及兒茶酚胺作用效果不同，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明，選擇性β1- ARB 阿替洛爾對(duì)胃癌細(xì)胞增殖和侵襲影響甚微[25]。非選擇性β-ARB 對(duì)不同的β 受體親合力不同，如鹽酸普萘洛爾的β2/β1 親和性為8，索他洛爾的β2/β1 親和性為12[26]。因此，需要更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)β-ARB 對(duì)于不同腫瘤類(lèi)型的作用效果，及不同類(lèi)型β-ARB 對(duì)于癌癥患者的療效。

2.2 應(yīng)激特異靶點(diǎn)抑制劑

除β-ARB 外，還可通過(guò)特異性阻斷慢性應(yīng)激促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的多種信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)其促腫瘤作用。如通過(guò)使用GC 受體抑制劑治療可使樹(shù)突狀細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)因子tsc22d3 基因表達(dá)下調(diào)，可以恢復(fù)小鼠抗腫瘤免疫監(jiān)視功能并改善腫瘤治療效果[20]。慢性應(yīng)激造成的乳酸脫氫酶A 釋放可以促使乳腺癌細(xì)胞呈干細(xì)胞樣特征，乳酸脫氫酶A 抑制劑維他命C 可以阻斷這一作用[27]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 激活劑吡格列酮也可以通過(guò)增強(qiáng)其抗血管生成作用，進(jìn)而減弱慢性應(yīng)激的促腫瘤作用[6]。上述針對(duì)慢性應(yīng)激特異性靶點(diǎn)的治療為臨床抗癌研究提供了新思路。

2.3 心理行為干預(yù)

心理行為干預(yù)可以幫助患者舒緩心態(tài)，增強(qiáng)抗腫瘤治療的有效性，提高生存質(zhì)量。對(duì)晚期食管癌或胃癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)一線化療的基礎(chǔ)上，輔以早期營(yíng)養(yǎng)及心理支持治療，可顯著延長(zhǎng)患者生存期[28]。接受心理干預(yù)的乳腺癌患者生存質(zhì)量改善、對(duì)于治療的依從性更佳，腫瘤轉(zhuǎn)移通路基因表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞免疫相關(guān)基因表達(dá)增多，體內(nèi)促炎因子NF-κB 和GATA 家族轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)下調(diào)，干擾素應(yīng)答因子活性增加，機(jī)體免疫增強(qiáng)，炎癥反應(yīng)減弱[29]。臨床試驗(yàn)證明，面對(duì)面和基于互聯(lián)網(wǎng)的正念認(rèn)知療法，可以有效減輕癌癥患者心理壓力，提高患者生存質(zhì)量[30]。

醫(yī)務(wù)工作者在臨床診療過(guò)程中，應(yīng)重視患者的心理狀態(tài)，可以通過(guò)腫瘤科及心理學(xué)科等多學(xué)科合作為患者提供更及時(shí)且有效的正向心理干預(yù)，達(dá)到幫助患者提高生存質(zhì)量和抗癌治療有效性的最終目標(biāo)。

2.4 中醫(yī)療法

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，疏肝解郁膠囊和消遙湯等中成藥和中草藥可減輕癌癥患者的抑郁癥狀，有效延長(zhǎng)伴隨抑郁癥狀癌癥患者的生存期[31]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明逍遙散可以減輕慢性應(yīng)激相關(guān)TLR4/NLRP3 炎性小體信號(hào)通路誘導(dǎo)的免疫炎癥，有效抑制結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移[32]。此外，逍遙散還可逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激小鼠組織基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2 及其組織酶抑制劑的異常表達(dá)，有效降低慢性應(yīng)激引起的腫瘤標(biāo)志物異常升高，降低罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)[33]。但中成藥有效成分復(fù)雜，治療靶點(diǎn)不完全明確，而且中藥質(zhì)量可能會(huì)因草藥培育地及制成方法等不同而有藥效差異，因此中藥應(yīng)用于腫瘤患者慢性應(yīng)激仍需更多研究證明。

撳針單獨(dú)或聯(lián)合傳統(tǒng)針灸可以有效改善抑郁腫瘤小鼠的海馬體結(jié)構(gòu)和抑郁狀態(tài)[34]。另外，推拿、針灸和太極等療法通過(guò)改善癌癥相關(guān)疼痛、疲勞和睡眠紊亂，有效緩解癌癥患者慢性應(yīng)激狀態(tài)，對(duì)改善預(yù)后和生存質(zhì)量有益[35]。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

慢性應(yīng)激通過(guò)持續(xù)激活SNS 系統(tǒng)和HPA 軸，導(dǎo)致應(yīng)激激素分泌失調(diào)，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡以及神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，對(duì)腫瘤進(jìn)展過(guò)程中的多個(gè)步驟產(chǎn)生影響。針對(duì)慢性應(yīng)激相關(guān)機(jī)制，應(yīng)用激素受體抑制劑、信號(hào)通路特異性靶點(diǎn)抑制劑、心理行為干預(yù)和中藥治療等方法，可有效提高腫瘤治療效果，改善患者生存質(zhì)量，提示靶向慢性應(yīng)激的研究可為臨床抗腫瘤治療提供一個(gè)新思路。