陳禹龍，耿永芹，姜朋麗，劉 斌，姜 義

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 乳腺外科，吉林 長春130041)

2020年12月全球癌癥(GLOBOCAN)發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示：乳腺癌首次超過肺癌成為女性最常見的癌癥，同時乳腺癌也是導(dǎo)致女性惡性腫瘤死亡的首要原因[1]。我國作為全球人口大國，乳腺癌同樣也成為了中國女性因患癌癥而死亡的主要原因[2]。既往的研究表明：不同的生殖因素可以影響不同的乳腺癌分型。而眾多生殖因素中，母乳喂養(yǎng)作為易于人為調(diào)節(jié)的一項(xiàng)影響因素，始終是一個研究的熱點(diǎn)問題。本文針對母乳喂養(yǎng)模式及喂養(yǎng)時長對各型乳腺癌發(fā)病率的影響及其機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在呼吁我國產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)，通過提高母乳喂養(yǎng)率及母乳喂養(yǎng)持續(xù)時間，降低乳腺癌的發(fā)病率。

1 乳腺癌及其分型概述

人們對于乳腺癌的認(rèn)識，已經(jīng)從單一的臟器疾病轉(zhuǎn)換為了一種全身性的、與體內(nèi)內(nèi)分泌水平相關(guān)的疾病[3]。以往研究表明：在導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生發(fā)展的眾多因素中，最主要的原因是由于乳腺組織對于雌激素的接觸過多[4]，而由于雌激素在體內(nèi)的代謝物具有遺傳毒性，其誘導(dǎo)的突變可導(dǎo)致異常的細(xì)胞增殖，而后通過各種過程促進(jìn)癌癥的發(fā)展。根據(jù)《圣加侖早期乳腺癌一期治療國際專家共識》，通過體內(nèi)不同的激素受體表達(dá)水平將乳腺癌進(jìn)行分型，是目前國際上最常用的分型標(biāo)準(zhǔn)，即Luminal A、 Luminal B、三陰性乳腺癌(TNBC)和HER-2過表達(dá)型乳腺癌[5]，其中，Luminal A和Luminal B又統(tǒng)稱為激素受體陽性乳腺癌。乳腺癌具有異質(zhì)性，不同的分子亞型也往往伴隨著獨(dú)特的危險因素，目前研究乳腺癌亞型不同的危險因素主要有：初潮年齡、絕經(jīng)年齡、孕次、產(chǎn)次、初次受孕年齡及母乳喂養(yǎng)等，其中母乳喂養(yǎng)對于不同分子亞型乳腺癌的研究近幾年取得了新的進(jìn)展。

2 母乳喂養(yǎng)的三種分類

母乳喂養(yǎng)分為純母乳喂養(yǎng)(完全母乳喂養(yǎng))、不完全母乳喂養(yǎng)以及從未母乳喂養(yǎng)的三種分類。純母乳喂養(yǎng)被定義為母乳喂養(yǎng)，除了藥物或維生素外，沒有補(bǔ)充任何液體或固體食物；不完全母乳喂養(yǎng)是指除母乳外可以補(bǔ)充其他食物包括果汁、配方奶粉、其他牛奶、其他液體或固體食品[6]；從未母乳喂養(yǎng)是指從未哺乳，一直用其他喂養(yǎng)方式替代。

3 母乳喂養(yǎng)與乳腺癌的相互聯(lián)系

3.1 母乳喂養(yǎng)降低乳腺癌發(fā)病率的機(jī)制

以往研究共同的結(jié)論是母乳喂養(yǎng)可以降低女性患乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，但其分子機(jī)制仍未完全明確。Unar-Munguia M[6]等發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以促進(jìn)乳腺細(xì)胞的分化，防止基因突變，降低乳腺組織對雌激素等致癌因素的敏感性，從而降低乳腺癌的發(fā)病率；Fortner RT[7]等發(fā)現(xiàn)女性懷孕和哺乳后乳腺組織會經(jīng)歷退化，而這種退化過程與腫瘤內(nèi)環(huán)境極其相似，母乳喂養(yǎng)可以延遲這一過程，從而降低婦女患乳腺癌的風(fēng)險；Langton CR[8]等報道：長期母乳喂養(yǎng)可以出現(xiàn)排卵抑制，通過減少女性一生中排卵周期的次數(shù)，起到降低致癌內(nèi)源性激素(如雌二醇和孕酮)促有絲分裂效應(yīng)終生暴露的作用；此外，母乳喂養(yǎng)期間會導(dǎo)致母親體內(nèi)激素水平的改變，Zhou Y[9]等發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)和非母乳喂養(yǎng)婦女產(chǎn)后體內(nèi)激素環(huán)境有所不同，母乳喂養(yǎng)會降低女性的血清胰島素濃度和轉(zhuǎn)化生長因子-β的表達(dá)，這些激素水平的改變都與乳腺癌的發(fā)生相關(guān)；母乳喂養(yǎng)還可以通過哺乳的物理刺激機(jī)制降低循環(huán)雌激素的水平。各種喂養(yǎng)模式中，純母乳喂養(yǎng)對于乳腺癌的保護(hù)作用最為強(qiáng)烈。Sangaramoorthy M[10]等報道：純母乳喂養(yǎng)的婦女比非純母乳喂養(yǎng)的婦女有更高的哺乳頻率、更長的產(chǎn)后閉經(jīng)時間、更低的循環(huán)雌激素水平、需要更多的能量、動員更多的脂肪和更好的乳腺癌防護(hù)作用。Romieu[11]等發(fā)現(xiàn)延長母乳喂養(yǎng)的時間，可以降低雌激素/孕酮對乳腺組織的周期性影響，從而防止乳腺癌的發(fā)生。

3.2 母乳喂養(yǎng)對于乳腺癌發(fā)病率的影響

一方面，很多研究證實(shí)母乳喂養(yǎng)可以降低經(jīng)產(chǎn)婦患乳腺癌的風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)：母乳喂養(yǎng)對于沒有乳腺癌家族史的人群，具有顯著的保護(hù)作用(P=0.034)[12]。Unar-Munguia M[6]等證實(shí)增加任何模式的母乳喂養(yǎng)累計持續(xù)時間都可以降低經(jīng)產(chǎn)婦患乳腺癌的風(fēng)險，同時也發(fā)現(xiàn)純母乳喂養(yǎng)對乳腺癌的發(fā)生具有最強(qiáng)的保護(hù)作用。Almasi-Hashiani A[13]等通過生殖因素對乳腺癌發(fā)生風(fēng)險的因果效應(yīng)研究，發(fā)現(xiàn)由于缺乏母乳喂養(yǎng)而導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生的患者占到了患者總數(shù)的27.3% (RR=1.8,95% CI 1.3-2.5)。Vishwakarma G[14]等發(fā)現(xiàn)，相比母乳喂養(yǎng)，從未母乳喂養(yǎng)人群患乳腺癌的風(fēng)險大大提高(OR=3.69,95% CI 1.70-8.01;P<0.001)。Victoria CG[15]等發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)的時長總和每增加12個月(包括多胎母乳喂養(yǎng)疊加)，浸潤性乳腺癌的發(fā)病率就會降低4.3%，而延長母乳喂養(yǎng)時間，乳腺癌的死亡率可以降低30%。Figueroa JD[16]等報道：對于50歲以上的人群來說，曾經(jīng)有1年以上母乳喂養(yǎng)時長可以在很大程度上避免乳腺癌的發(fā)生(P=0.07)。Dydjow-Bendek DA[17]報道：母乳喂養(yǎng)<3個月或從未母乳喂養(yǎng)的人群，患乳腺癌的風(fēng)險會相對增加(OR=2.3,95% CI 1.52-3.5)。母乳喂養(yǎng)超過12個月可以有效避免乳腺癌的發(fā)生(OR=4.64,95% CI 2.97-7.26)[18]。

另一方面，也有研究與上述觀點(diǎn)不同。Romieu I[19]等通過病例對照的方法研究生殖因素與乳腺癌之間的關(guān)系，最后表明母乳喂養(yǎng)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險之間無關(guān)。Takeuchi T[20]等研究表明，尚未發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)與乳腺癌之間存在具有統(tǒng)計學(xué)意義的關(guān)聯(lián)。

4 母乳喂養(yǎng)與乳腺癌分型的研究

4.1 母乳喂養(yǎng)與激素受體陽性乳腺癌的關(guān)系

Turkoz FP[21]等對白人女性進(jìn)行調(diào)查，通過將乳腺癌患者按照不同亞型分組，研究生殖因素與不同亞型乳腺癌之間的聯(lián)系，最終發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以保護(hù)激素受體陽性乳腺癌患者(OR=0.74,95% CI 0.53-1.04；P=0.04)。Giudici F[22]等進(jìn)一步將激素受體陽性乳腺癌患者分成了Luminal A和Luminal B兩組進(jìn)行分析，并將受試者按照年齡匹配進(jìn)行對照分析，得出結(jié)論:母乳喂養(yǎng)超過12個月可以預(yù)防Luminal B型乳腺癌的發(fā)病，但對于Luminal A型乳腺癌則沒有影響(P=0.002)。Wang[23]等對亞洲女性進(jìn)行了調(diào)查，目的是探究生殖因素與乳腺癌亞型之間的關(guān)系，研究將乳腺癌患者按照不同亞型進(jìn)行分組分析，發(fā)現(xiàn)：對于母乳喂養(yǎng)≥12個月的人群，尤其是≤40歲的經(jīng)產(chǎn)婦，母乳喂養(yǎng)可以有效降低Luminal B型乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(P<0.05)。

4.2 母乳喂養(yǎng)時間與TNBC的關(guān)系

Ma H[24]等研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)6個月或更長時間，可以降低20-44歲經(jīng)產(chǎn)婦患TNBC的風(fēng)險，相比從未母乳喂養(yǎng)患者來說降低了82%(OR=0.18,95% CI 0.07-0.46);其團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)的時間延長一年可以降低31%的TNBC發(fā)病風(fēng)險(OR=0.6995,95% CI 0.50-0.96)。Fortner RT[7]等通過一項(xiàng)前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)無論母乳喂養(yǎng)時間長短，都僅降低TNBC的發(fā)病率，而與其他亞型乳腺癌無關(guān)；當(dāng)研究僅限于經(jīng)產(chǎn)婦時，發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)與激素受體陽性乳腺癌發(fā)病率的增加有一定的關(guān)系。多項(xiàng)研究證實(shí)，女性產(chǎn)次的增加會導(dǎo)致其患TNBC的風(fēng)險顯著增加，但母乳喂養(yǎng)可以顯著增降低這種由產(chǎn)次帶來的風(fēng)險[16,25]。

Romieu I[26]等在探究不同乳腺癌亞型病因差異中，發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)前6個月可以降低激素受體陽性乳腺癌的發(fā)病率，當(dāng)母乳喂養(yǎng)超過12個月可以同時降低TNBC及激素受體陽性乳腺癌的發(fā)病率。Li[27]等通過研究生殖因素與乳腺癌分子亞型之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)缺乏母乳喂養(yǎng)會導(dǎo)致女性患激素受體陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌的風(fēng)險增加。研究發(fā)現(xiàn)相對于從未母乳喂養(yǎng)過的經(jīng)產(chǎn)婦和未產(chǎn)婦，母乳喂養(yǎng)與激素受體陽性乳腺癌發(fā)生無關(guān)(HR=0.99,95% CI 0.94-1.05)，而可以降低激素受體陰性乳腺癌和TNBC的發(fā)病風(fēng)險(HR=0.83,95% CI 0.75-0.92)[7]。

4.3 母乳喂養(yǎng)與HER-2過表達(dá)型乳腺癌的關(guān)系

Rojas-Lina E[28]等選取了拉丁美洲部分地區(qū)的乳腺癌患者來評估與生殖因素相關(guān)的乳腺癌分子亞型以及婦女內(nèi)源性雌激素積累暴露指數(shù)的相關(guān)性，研究按照年齡和居住地進(jìn)行對照，發(fā)現(xiàn)延長母乳喂養(yǎng)時間還可以降低HER-2過表達(dá)亞型乳腺癌的發(fā)病率。有研究報道：缺乏母乳喂養(yǎng)使得乳腺組織中FOXA1基因高表達(dá)，進(jìn)而發(fā)生基因甲基化導(dǎo)致HER-2過表達(dá)型乳腺癌的發(fā)生，而母乳喂養(yǎng)則可以避免這種基因甲基化帶來的影響(P=0.11)[29]。

5 小結(jié)與展望

母乳喂養(yǎng)作為易于改變的乳腺癌發(fā)病影響因素，可調(diào)節(jié)母親體內(nèi)激素水平以及激素代謝情況，與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的病理生理學(xué)機(jī)制有關(guān)，且對降低乳腺癌的發(fā)病率起到至關(guān)重要的作用。未來可根據(jù)母乳喂養(yǎng)方式的種類建立不同的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的分級模式，從而個體化制訂乳腺癌篩查方案。建議更多女性產(chǎn)后進(jìn)行母乳喂養(yǎng)并延長母乳喂養(yǎng)時間，這將有助于降低乳腺癌的發(fā)病率。