趙永娟，陳志營(yíng)，何羅瑋，李 雪，楊 幸

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 呼吸科，吉林 長(zhǎng)春130033)

肺部感染是腦卒中患者最常見的并發(fā)癥，我國(guó)卒中患者合并肺炎/肺部感染居所有卒中相關(guān)并發(fā)癥的首位[1]。卒中相關(guān)性肺炎(SAP)是2003年由Hilker首先提出[2]，根據(jù)英國(guó)多學(xué)科專家組成的SAP共識(shí)小組2015年發(fā)表的共識(shí)，將SAP定義為非機(jī)械通氣的卒中患者在發(fā)病7天內(nèi)新出現(xiàn)的肺炎[3]。SAP是加重卒中后腦損傷和卒中后致死的重要危險(xiǎn)因素[4-6]，且增加住院費(fèi)用，延長(zhǎng)住院時(shí)間，預(yù)后較差[7-9]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示SAP的發(fā)病率為7%-38%[3]，SAP患者由于意識(shí)障礙、臥床、吞咽功能異常、侵入性診療操作等，其病原菌以革蘭陰性菌為主，多種細(xì)菌及厭氧菌混合感染多見[3，9]，且易出現(xiàn)多耐藥菌，而不同地區(qū)不同醫(yī)院細(xì)菌有所不同，此外近年來隨著抗菌藥物的廣泛使用，肺部感染病原菌譜變遷及其產(chǎn)生的耐藥性給臨床早期用藥帶來一定困難，因此，有必要定期對(duì)SAP進(jìn)行病原菌分析以明確病原菌譜分布及耐藥特點(diǎn)。本研究通過分析SAP患者病原菌的分布特點(diǎn)及主要病原菌的耐藥情況，為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2019年12月-2021年6月吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院收治的腦卒中患者臨床資料，共納入73例SAP患者，年齡47-93歲，平均年齡70.3±10.3歲，男47例(占64.4%)，女26例(占35.6%)，男女比例為1.8∶1。缺血性腦卒中53例，出血性腦卒中20例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②經(jīng)臨床診斷、影像學(xué)檢查確診為腦卒中，且符合全國(guó)第四屆腦血管疾病會(huì)議制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；③SAP者，符合卒中相關(guān)性肺炎診治中國(guó)專家共識(shí)(2019更新版)[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)；④住院期間未進(jìn)行機(jī)械通氣；⑤臨床資料齊全，且具備陽(yáng)性痰培養(yǎng)結(jié)果。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)；②住院時(shí)間不足1天；③入院前存在肺部感染性疾??；④病例資料不完整。

1.3 臨床資料收集

所有SAP患者入院24 h內(nèi)收集痰液，痰液合格標(biāo)準(zhǔn)為：(1)低倍鏡視野下白細(xì)胞>25 個(gè)；(2)低倍鏡視野下鱗狀上皮細(xì)胞<10個(gè)，若患者痰液不合格，則重新留取痰液送檢。并收集患者的臨床資料，包括：性別、年齡、腦卒中類型(缺血性卒中、出血性卒中)、痰培養(yǎng)病原菌類型及藥敏結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

原始數(shù)據(jù)用EXCEL 表記錄，采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定量資料采用t檢驗(yàn)，定性資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SAP患者病原菌類型及構(gòu)成比

SAP患者痰培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性73例，痰培養(yǎng)陽(yáng)性率為34.93%(腦卒中患者數(shù)為209例)，其中培養(yǎng)出1種病原菌的有63例(86.30%)，2種及以上病原菌的有10例(13.70%)。痰培養(yǎng)分離出病原菌16種，共82株，其中革蘭陰性菌占57株(69.51%)，排名前四位的是肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌、嗜麥芽窄食單胞菌，革蘭陽(yáng)性菌占13株(15.86%)，以金黃色葡萄球菌為主，真菌占12株(14.63%)，以白色念珠菌最常見。見表1。

表1 SAP患者致病菌的分布和構(gòu)成比(n/株；百分率%)

2.2 SAP主要病原菌的藥敏試驗(yàn)結(jié)果分析

2.2.1主要革蘭陰性菌對(duì)不同抗菌藥物的耐藥率比較 57株革蘭陰性菌中，除銅綠假單胞菌對(duì)替加環(huán)素天然耐藥外，余革蘭陰性菌對(duì)替加環(huán)素均敏感；肺炎克雷伯菌檢出率為23.17%，其對(duì)碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢類抗菌藥物均較為敏感，對(duì)米諾環(huán)素、多西環(huán)素、復(fù)方新諾明、喹諾酮類、半合成青霉素不同程度耐藥；鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率為12.20%，其除對(duì)黏菌素的耐藥率為0外，對(duì)其他各類抗菌藥物均不同程度耐藥；大腸埃希菌檢出率為9.75%，其對(duì)碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦均較為敏感，對(duì)米諾環(huán)素、多西環(huán)素、復(fù)方新諾明、喹諾酮類及半合成青霉素耐藥性較高。嗜麥芽窄食單胞菌檢出率為6.09%，其對(duì)左氧氟沙星、復(fù)方新諾明敏感性較高，對(duì)頭孢他啶、米諾環(huán)素不同程度耐藥；銅綠假單胞菌的檢出率4.88%。除上述病原菌外，病例組中還培養(yǎng)出陰溝桿菌、產(chǎn)氣克雷伯桿菌、皮特不動(dòng)桿菌、摩根菌等，但由于例數(shù)較少，故表中未予列出。主要革蘭陰性菌對(duì)不同抗菌藥物的耐藥情況見表2。

表2 SAP患者主要革蘭陰性菌耐藥率(n/株；百分率)

2.2.2主要革蘭陽(yáng)性菌對(duì)不同抗菌藥物的耐藥率比較 13株革蘭陽(yáng)性菌中，主要致病菌為金黃色葡萄球菌，檢出率為8.54%，暫未發(fā)現(xiàn)其對(duì)利奈唑胺、萬古霉素、替加環(huán)素的耐藥菌株，對(duì)慶大霉素和復(fù)方新諾明耐藥率較低，均為14.29%；對(duì)克林霉素、紅霉素的耐藥率分別為57.14%、85.71%，也發(fā)現(xiàn)多個(gè)菌株對(duì)左氧氟沙星、環(huán)丙沙星耐藥；其耐藥情況見表3。

表3 SAP患者金黃色葡萄球菌耐藥率(n/株；百分率)

2.3 不同卒中類型 SAP 病原菌構(gòu)成比較

73例SAP患者中，缺血性卒中53例，出血性卒中20例。結(jié)果顯示，不同卒中類型SAP患者的病原菌構(gòu)成沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)(見表4)。

表4 不同卒中類型SAP病原菌構(gòu)成比較(n/株；百分率%)

3 討論

腦卒中患者感染性死亡的主要原因是SAP，除了積極預(yù)防SAP發(fā)生外，分析不同地區(qū)、不同醫(yī)院SAP患者痰培養(yǎng)病原菌分布，準(zhǔn)確辨別SAP致病菌，選擇合適抗菌藥物，能更好的針對(duì)性、精準(zhǔn)化、個(gè)體化抗感染治療，能有效控制感染和改善患者預(yù)后，是目前臨床醫(yī)生研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)[11-12]。SAP抗感染的治療原則是經(jīng)驗(yàn)性治療與目標(biāo)性治療有機(jī)結(jié)合，初始經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)盡早、及時(shí)、充分，同時(shí)應(yīng)該高度重視病原學(xué)檢查，以早期、準(zhǔn)確地獲得目標(biāo)性治療的證據(jù)，優(yōu)化抗感染治療方案。SAP初始抗感染治療方案選擇的前提是了解SAP病原學(xué)分布及耐藥情況，且應(yīng)該綜合考慮發(fā)病時(shí)間、宿主因素、年齡、PK/PD特征以及兼顧厭氧菌的混合感染等因素，選擇起效迅速、神經(jīng)毒性和肝腎毒性較低的抗感染藥物。在初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)盡快通過臨床標(biāo)本培養(yǎng)和藥敏鑒定，從而確定致病原為目標(biāo)治療提供依據(jù)。

根據(jù)2021年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，呼吸道標(biāo)本主要菌種為肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、嗜麥芽窄食單胞菌等；革蘭陰性菌陽(yáng)性率為70.2%，檢出率靠前的依次為肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌；革蘭陽(yáng)性菌陽(yáng)性率為29.8%，以金黃色葡萄球菌為主。本項(xiàng)研究結(jié)果顯示，SAP病原菌以革蘭陰性菌為主，與此前相關(guān)報(bào)道一致[3,9,12-15]，革蘭陰性菌檢出率為69.51%，主要包括肺炎克雷伯菌(23.17%)、鮑曼不動(dòng)桿菌(12.20%)、大腸埃希菌(9.75%)、嗜麥芽窄食單胞菌(6.09%)、銅綠假單胞菌(4.88%)、黏質(zhì)沙雷菌黏質(zhì)亞種(4.88%)、陰溝桿菌(2.44%)等；革蘭陽(yáng)性菌占15.86%，以金黃色葡萄球菌最多見為8.54%；真菌占14.63%，主要為白色念珠菌。本項(xiàng)研究中，SAP患者細(xì)菌前五位的分別是肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、金黃色葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌，與CHINET等國(guó)內(nèi)報(bào)道[15-20]存在一定的差異，這可能與研究對(duì)象選擇標(biāo)準(zhǔn)不同、地區(qū)差異等有關(guān)。本研究中，缺血性腦卒中SAP分離的革蘭陰性菌比例為73.68%(42/57株)、革蘭陽(yáng)性菌比例為14.04%(8/57株)，出血性腦卒中SAP分離的革蘭陰性菌比例為60.00%(15/25株)、革蘭陽(yáng)性菌比例為20.00%(5/25株)；兩組不同類型腦卒中痰培養(yǎng)分離的菌株構(gòu)成比無明顯差異，與廖泳研究所不同[9]，造成兩組菌株分布差異的原因可能為不同類型的腦卒中康復(fù)情況及治療有很大的差異、統(tǒng)計(jì)樣本數(shù)少等。

本項(xiàng)研究中的57株革蘭陰性菌，除銅綠假單胞菌對(duì)替加環(huán)素天然耐藥外，余革蘭陰性菌對(duì)替加環(huán)素均敏感。肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌對(duì)美羅培南、亞胺培南無耐藥，這與朱穎等報(bào)道[18，21]研究結(jié)果相一致。肺炎克雷伯菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢類抗菌藥物均較為敏感，對(duì)米諾環(huán)素、多西環(huán)素、氨曲南、復(fù)方新諾明、喹諾酮類、半合成青霉素不同程度耐藥；大腸埃希菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、氨曲南、妥布霉素均較為敏感，對(duì)米諾環(huán)素、多西環(huán)素、復(fù)方新諾明、喹諾酮類及半合成青霉素耐藥性較高，臨床上對(duì)于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌感染的SAP患者，可考慮選擇碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星、頭孢吡肟、頭孢他啶、替加環(huán)素等，必要時(shí)聯(lián)合用藥，而喹諾酮類、半合成青霉素不能作為首選治療用藥。鮑曼不動(dòng)桿菌除對(duì)黏菌素的耐藥檢出率為0外，對(duì)其他各類抗菌藥物均不同程度耐藥，臨床上選擇替加環(huán)素、黏菌素治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染，必要時(shí)聯(lián)合用藥。嗜麥芽窄食單胞菌檢出率為6.09%，其對(duì)左氧氟沙星、復(fù)方新諾明敏感性較高，臨床上可作為首選。

本項(xiàng)研究中，檢出的革蘭陽(yáng)性菌以金黃色葡萄球菌(7株，8.54%)為主。近年來耐萬古霉素金葡菌肺炎感染有增加趨勢(shì)。我們的數(shù)據(jù)中暫未檢出耐萬古霉素金黃色葡萄球菌。金黃色葡萄球菌對(duì)普通青霉素、苯唑西林的耐藥率達(dá)100%，對(duì)慶大霉素和復(fù)方新諾明耐藥率均為14.29%，對(duì)克林霉素、紅霉素的耐藥率分別為57.14%、85.71%，對(duì)左氧氟沙星、環(huán)丙沙星不同程度耐藥，耐藥率達(dá)42.86%；萬古霉素、利奈唑胺依然是治療耐藥金葡菌感染的有效手段[22]。

本項(xiàng)研究中，不管是缺血性卒中SAP患者還是出血性卒中SAP患者，均檢出紋帶棒狀桿菌，共4株，占4.88%。有研究發(fā)現(xiàn)，紋帶棒狀桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性的患者中有16.7%-33.3%存在腦梗死或腦梗死后遺癥[23-25]，但目前暫無對(duì)紋帶棒狀桿菌診治的專家共識(shí)，而有研究發(fā)現(xiàn)紋帶棒狀桿菌多對(duì)萬古霉素、利奈唑胺、利福平高敏感[23-25]，我院未對(duì)紋帶棒狀桿菌進(jìn)行耐藥性分析，近幾年臨床上紋帶棒狀桿菌檢出率增多，需引起重視及甄別致病菌或定植菌的感染，合理使用抗菌藥物。

本項(xiàng)研究中真菌檢出率為14.63%，主要為白色念珠菌，與早前報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)相近[25-26]。臨床調(diào)查顯示，SAP感染真菌及伴真菌混合感染逐漸遞增[3,9,12]，且多數(shù)繼發(fā)于基礎(chǔ)疾病多、病情嚴(yán)重患者，早期診斷率較低[27-28]，考慮原因?yàn)镾AP患者特別是腦梗死患者以老年人為主，自身特點(diǎn)為基礎(chǔ)慢性疾病多、機(jī)體抵抗力低、營(yíng)養(yǎng)不良、細(xì)菌定植、感染后癥狀較難控制等，目前廣譜抗菌藥物廣泛使用，也使SAP患者合并真菌感染逐漸增多。臨床上應(yīng)關(guān)注此類感染，合理有效應(yīng)用抗生素，減少因抗生素過渡使用引起的繼發(fā)性真菌感染及二重感染的發(fā)生。

通過本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者病原菌以革蘭陰性菌為主，且有不同程度耐藥性，與社區(qū)獲得性肺炎的常見病原菌截然不同，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度和病區(qū)耐藥菌分布制定合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染策略，并根據(jù)痰病原菌培養(yǎng)結(jié)果及藥敏結(jié)果科學(xué)合理調(diào)整抗菌藥物，對(duì)臨床抗菌用藥選擇具有指導(dǎo)意義，以減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。根據(jù)本項(xiàng)研究結(jié)果，我們建議，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)本地區(qū)的SAP病原學(xué)分布規(guī)律及耐藥情況變化，用以指導(dǎo)SAP的治療，以便臨床醫(yī)師制定更加有效的經(jīng)驗(yàn)性抗感染策略；此外我們應(yīng)該通過mNGS等新的檢測(cè)技術(shù)，提高病原學(xué)檢出率，為SAP的治療提供病原學(xué)依據(jù)。