王顯陽，宋磊，曹陽，蔡敏，楊雪娟，崔津津，王新江，崔龍彪

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是一組病因未明的重性精神障礙，嚴重損害患者的職業(yè)和社會功能[1]。電抽搐或電休克治療(electroconvulsive therapy，ECT)是SZ神經(jīng)刺激治療的常用方法，目前臨床常配合全身麻醉和肌肉松弛，稱為改良電休克治療。難治性精神分裂癥(treatment resistant schizophrenia，TRS)或SZ伴有激越、自殺風險等是ECT的主要適應證[2-3]。盡管大量研究肯定了ECT對SZ的療效及安全性[4-8]，但由于其作用機制不明、療效監(jiān)測手段缺乏等問題，各國制訂的臨床指南中對于是否在SZ患者中推薦ECT存在較大差異[3,9-11]。MRI作為了解患者神經(jīng)病理改變最直觀的手段，對研究SZ患者ECT的作用機制以及療效預測有重要價值。本文從腦結(jié)構(gòu)、腦功能以及腦代謝改變的角度總結(jié)了SZ患者ECT的頭顱MRI研究進展，并且概述了MRI預測ECT療效的最新成果，為探究ECT的作用機制以及篩選其療效預測手段提供了參考信息和新的思路。

基于MRI的ECT作用機制

1.腦結(jié)構(gòu)的改變

結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural MRI，sMRI)研究發(fā)現(xiàn)SZ患者多個腦結(jié)構(gòu)的改變，而且差異腦區(qū)的灰質(zhì)體積在ECT前、后發(fā)生了改變，提示其可能是ECT的作用機制之一[12]。

對于單側(cè)ECT聯(lián)合抗精神病藥物治療的早期研究納入了SZ和重度抑郁障礙兩組患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ECT后兩組精神障礙患者的內(nèi)側(cè)顳葉(medial temporal lobe，MTL)網(wǎng)絡(主要包括海馬和海馬旁皮層)灰質(zhì)體積都顯著增加；并在SZ患者中，發(fā)現(xiàn)了特有的背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)/前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)網(wǎng)絡在ECT后灰質(zhì)體積增加，并且與臨床癥狀改善相關(guān)[13]。這一結(jié)果在同一研究團隊的后續(xù)實驗中得到驗證。后續(xù)實驗結(jié)果表明，單側(cè)ECT聯(lián)合藥物治療后，治療側(cè)半球的海馬、杏仁核和島葉等邊緣系統(tǒng)的灰質(zhì)體積增加[14]。不過上述實驗中SZ患者的樣本量小(n=9)，而且未設置單純使用抗精神病藥物的患者作為對照組。在之后設置了對照組的較大樣本(患者組，n=42；健康對照組，n=23)研究中，進一步證實了ECT后海馬灰質(zhì)體積增加，并且研究者發(fā)現(xiàn)該效應為ECT特殊且固有的，因為單純藥物治療組治療后海馬灰質(zhì)體積反而減小，而ECT組，無論患者是否對ECT應答，其海馬灰質(zhì)體積均增加[15-16]。同時，治療側(cè)海馬旁回/海馬區(qū)灰質(zhì)體積增加與陽性癥狀的改善呈正相關(guān)[16]。也有文獻報道，在雙側(cè)ECT后雙側(cè)后島葉的灰質(zhì)體積增加，而且這種變化與癥狀改善具有相關(guān)性[17]。

以上結(jié)果提示，邊緣系統(tǒng)腦區(qū)和島葉的灰質(zhì)體積增加可能是SZ患者ECT起效的重要機制之一。

2.腦功能的改變

過去十年的fMRI研究表明，大腦是由多個獨立的、跨越數(shù)個大腦區(qū)域并在功能上相互聯(lián)系的大規(guī)模網(wǎng)絡組成的。SZ患者存在多個腦網(wǎng)絡功能異常[18]。而僅依據(jù)上述ECT導致腦結(jié)構(gòu)改變的發(fā)現(xiàn)，無法完全解釋SZ患者出現(xiàn)的癥狀改變，所以ECT后腦功能改變的研究能夠更深入探究ECT可能的作用機制。

在較早的研究中，研究者在ECT后邊緣系統(tǒng)灰質(zhì)體積增加的基礎上，發(fā)現(xiàn)了該結(jié)構(gòu)改變伴隨了功能連接變化，主要表現(xiàn)為右側(cè)ECT后，右側(cè)杏仁核/海馬與大腦皮層之間的靜息態(tài)功能連接減弱，與下丘腦的靜息態(tài)功能連接增強[14]。結(jié)合先前文獻的結(jié)論，即SZ患者異常增高的血漿皮質(zhì)醇水平[19]和ECT后出現(xiàn)的下丘腦的即時血流反應以提高代謝水平[20]，以及ECT后血漿皮質(zhì)醇水平的急劇增加[21-22]，我們可以推斷ECT通過改善邊緣系統(tǒng)與下丘腦的功能連接，從而調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)來改善癥狀。

在原有實驗基礎上，該團隊進一步進行了靜息態(tài)fMRI的研究[23]，并基于“三重網(wǎng)絡模型”進行分析。在正常狀態(tài)下，“三重網(wǎng)絡模型”(DMN、ECN、SN)中，默認模式網(wǎng)絡(default mode network，DMN)的活動與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(executive control network，ECN)的活動呈負相關(guān)，而兩者間的相互作用是由突顯網(wǎng)絡(salience network，SN)介導的[24]。但是，該模型在SZ患者中遭到破壞，ECN-SN的功能連接減弱[25]，且ECN-DMN的連接強度與陽性癥狀和陰性癥狀的嚴重程度相關(guān)[26]。該實驗表明[23]，ECT增加了DMN中內(nèi)側(cè)前額葉皮層的功能連接，這一結(jié)果也得到了另一項腦功能連接實驗的證實[27]；ECT后，ECN與SN的功能連接增加，與DMN的功能連接降低。上述結(jié)果提示，ECT可能通過恢復ECN-DMN、ECN-SN的關(guān)系，并直接增強DMN中內(nèi)側(cè)前額葉皮層的活動，從而改善SZ患者的臨床癥狀。

此外，其它腦功能的改變主要集中于海馬、島葉和丘腦等區(qū)域。

一項對照實驗以海馬作為感興趣區(qū)，將ECT聯(lián)合藥物治療組以陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)總分減分率50%為標準分為有應答組和無應答組。應答組治療后的海馬與高級認知網(wǎng)絡，尤其是DMN網(wǎng)絡之間的功能連接增強；然而，無應答組治療后的海馬與初級感覺網(wǎng)絡，包括視覺網(wǎng)絡、感覺運動網(wǎng)絡和聽覺網(wǎng)絡之間的功能連接減弱。根據(jù)兩組的結(jié)果，研究者提出了兩種ECT可能的機制：一種是，ECT增強海馬與高級認知網(wǎng)絡之間的功能連接，從而改善內(nèi)、外部信息整合，以此實現(xiàn)癥狀緩解；另一種是，ECT削弱了海馬與初級感覺網(wǎng)絡的連接，阻斷了初級信息的獲取，從而使癥狀獲得輕度緩解，即PANSS總分減分率低于50%[15]。未來應該通過任務態(tài)fMRI對照研究來驗證這一假設。最后，與應答組相比，無應答組海馬-杏仁核過渡區(qū)的基線體積較低，這可能有助于ECT的療效預測以及適應人群的鑒別[15]。

另一項以島葉作為感興趣腦區(qū)的對照實驗表明，在雙側(cè)ECT后，右后島葉(posterior insula，PINS)與左眶額葉皮層、左PINS與枕中回之間的功能連接降低，并且以上的功能連接改變均與癥狀改善相關(guān)[17]。PINS作為處理多模態(tài)感覺信息的腦區(qū)，在結(jié)構(gòu)和功能上與軀體感覺皮層和運動皮層相聯(lián)系。該研究發(fā)現(xiàn)的感覺區(qū)域和前額葉皮層與PINS的功能連接降低可能提示，ECT通過PINS對內(nèi)在感覺與外部刺激的整合起調(diào)節(jié)作用。

另有研究將丘腦作為感興趣腦區(qū)，證明了ECT在SZ中的作用機制可能與丘腦功能連接的改變有關(guān)[28]。有趣的是，單用抗精神病藥物組與ECT聯(lián)合藥物治療組出現(xiàn)了相反的實驗結(jié)果：單用藥物組右側(cè)感覺丘腦與右殼核功能連接降低，而聯(lián)用ECT組治療后該功能連接明顯增強；另一方面，藥物聯(lián)用ECT組的丘腦與感覺皮層的功能連接明顯減少，而單用藥物組治療后該連接增強。對該結(jié)果，作者認為ECT和抗精神病藥物通過不同方式作用于同一皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)(cortico-striato-thalamo-cortex，CSTC)環(huán)路而治療SZ，而兩者的相同處在于都恢復了丘腦與基底神經(jīng)節(jié)和丘腦與皮層之間的連接平衡，從而達到治療目的。兩組丘腦功能連接的改變，說明ECT和藥物治療從不同途徑使CSTC環(huán)路中基底神經(jīng)節(jié)與皮層的整體連接強度重新正?；?/p>

以上研究提示，ECT對SZ患者腦功能的調(diào)節(jié)涉及邊緣系統(tǒng)、DMN以及島葉、丘腦等區(qū)域。同時，這些區(qū)域大多也表現(xiàn)出腦灰質(zhì)體積的改變，提示其可能是ECT作用的關(guān)鍵節(jié)點。

3.腦代謝的改變

除了對于ECT后腦結(jié)構(gòu)、腦功能改變的研究外，也有部分研究著眼于腦代謝改變。

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)能夠量化腦內(nèi)多種物質(zhì)的濃度，如N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid，GABA)、膽堿復合物(choline containing compounds，Cho)、肌酸(creatine，Cr)等，該方法也被運用于ECT作用機制的研究。NAA被認為是保護性神經(jīng)遞質(zhì)之一，可能介導了ECT的作用機制。

有研究相繼報道[29,30]，左側(cè)前額葉皮層、左側(cè)丘腦ECT后NAA/Cr比值明顯增高且高于對照組，并且該改變與臨床癥狀改善呈正相關(guān)。不過NAA/Cr比值與治療效果之間存在線性關(guān)系的直接證據(jù)仍然缺乏，有待后續(xù)進一步的研究證實。不同于治療后NAA濃度增高的一致性結(jié)論，Cho/Cr比值在兩項研究中顯示出不一致的結(jié)果。有研究結(jié)果表示，ECT組左側(cè)前額葉皮層和左側(cè)丘腦Cho/Cr比值明顯低于單純口服抗精神病藥物組[30]。而另一項研究則發(fā)現(xiàn)組間該比值無顯著差異[29]。此外，GABA在ECT中的作用也有報道。已有研究發(fā)現(xiàn)，SZ小鼠模型中大腦GABA的表達增加[31]。后續(xù)的一項研究顯示，治療后只有ECT組的內(nèi)側(cè)前額葉GABA水平顯著升高，而單純藥物治療組未見明顯升高，兩組GABA水平的變化與臨床癥狀改善均無相關(guān)性[32]。

以上研究表明，運用MRS，目前的證據(jù)對于闡明腦內(nèi)化學物質(zhì)在ECT干預SZ中的作用還不夠充分，需要進一步實驗驗證。

MRI預測ECT療效

在目前的臨床報道中，仍然有約三分之一的SZ患者的癥狀在ECT聯(lián)合藥物治療后無法得到臨床改善[33]。因此，建立客觀、定量ECT療效預測模型(圖1)，對于鑒別受益人群、減少不良反應風險、節(jié)約醫(yī)療資源、減輕患者負擔有著重要意義。在目前預測ECT療效的研究中，大多以單一模態(tài)MRI模型作為療效預測標志物，少有多參數(shù)MRI模型的研究。

圖1 與ECT在SZ中作用機制和療效預測相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)、功能和代謝改變示意圖。主要包括邊緣系統(tǒng)、背外側(cè)前額葉和島葉的灰質(zhì)體積(gray matter volume，GMV)增加；海馬、島葉和丘腦與相應腦區(qū)的功能連接變化；前額葉和丘腦NAA增加，內(nèi)側(cè)前額葉GABA增加。

1.sMRI模型

反映SZ神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)變化的sMRI在預測ECT療效方面被證明有一定的價值。比如，上述sMRI研究發(fā)現(xiàn)，ECT后DLPFC/ACC網(wǎng)絡體積增加及雙側(cè)后島葉灰質(zhì)體積增大均與臨床癥狀改善相關(guān)[13,17]；海馬-杏仁核過渡區(qū)的較低的基線體積與ECT無應答有關(guān)[15]。在最新的研究中[34]，研究者運用邏輯回歸模型/支持向量機的方法，分析了治療后有應答與無應答患者的灰質(zhì)特征。兩種方法預測的符合率分別為87.59%和91.78%，顯示出具有臨床意義的預測能力。該實驗提取的特征部位包括皮層(額下回、扣帶回、顳葉和頂葉)和皮層下區(qū)域(島葉、丘腦和海馬)，與之前ECT作用機制研究的結(jié)果相關(guān)。

2.fMRI模型

反映大腦功能連接水平的fMRI研究，也被作為預測ECT療效的方法之一。上述fMRI研究發(fā)現(xiàn)，ECT后海馬與高級認知網(wǎng)絡的功能連接增加與臨床癥狀改善有關(guān)[15]；右PINS與左眶額葉皮層、左PINS與枕中回的功能連接降低與癥狀改善相關(guān)[17]。最近的一項研究通過量化患者ECT前腦內(nèi)固有網(wǎng)絡的連接水平[35]，證明了治療前的腦網(wǎng)絡連接水平可以作為ECT療效的標志物。該腦網(wǎng)絡包括：DMN網(wǎng)絡、顳葉網(wǎng)絡、語言網(wǎng)絡、皮質(zhì)-紋狀體網(wǎng)絡、額頂網(wǎng)絡和小腦。結(jié)果表明，交叉驗證的符合率為83.82%，特異度為91.18%，敏感度為76.47%；且治療前腦內(nèi)固有網(wǎng)絡功能連接水平越低的患者療效越好，二者呈現(xiàn)負相關(guān)。最新的fMRI研究將ECT電場分布較強區(qū)域的功能連接特征作為療效預測因子，該區(qū)域包括：前額葉(眶額部)、海馬、海馬旁回、島葉、杏仁核和顳葉[36]。該研究提取了該區(qū)域內(nèi)10個功能連接特征，結(jié)果表明交叉驗證預測值與真實值高度相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為0.7165)，證明了靜息態(tài)下電流密集區(qū)的功能連接模式可以作為SZ患者ECT短期療效的預測因子。值得一提的是，在10個功能連接特征中，海馬與杏仁核功能連接的下降與癥狀緩解呈正相關(guān)，這與上述sMRI研究中，海馬-杏仁核過渡區(qū)較低的基線體積與ECT無應答相關(guān)的發(fā)現(xiàn)相呼應。

3.多參數(shù)MRI模型

運用影像組學方法建立多參數(shù)MRI標志物模型的研究也有報道。多參數(shù)的模型以機器學習作為框架，更加接近SZ患者的神經(jīng)病理改變，能夠彌補單一模型標志物的局限性[37]。一項多參數(shù)模型預測ECT療效的研究，整合了SZ患者灰質(zhì)和白質(zhì)的MRI特征，表現(xiàn)出優(yōu)于單一MRI模型的預測效果[38]?；颊咴贓CT前分別接受sMRI評估灰質(zhì)體積改變、擴散張量成像評估白質(zhì)連接改變，以基于留一法交叉驗證的支持向量回歸模型進行預測，得到了10個影像學特征組成的多參數(shù)模型，該模型包括4個灰質(zhì)特征(左額下回、右腦島、左顳中回和右顳上回)和6個白質(zhì)連接特征(額葉或顳回的連接束路)。其預測值與實際值的皮爾遜相關(guān)系數(shù)在訓練隊列和測試隊列分別為0.671和0.777，預測效果皆優(yōu)于4個灰質(zhì)特征或6個白質(zhì)連接特征單獨的預測效果。

以上結(jié)果表明，基線MRI的腦結(jié)構(gòu)和腦功能連接特征，在SZ的ECT療效預測中具有較大應用潛力，未來的研究有必要收集更多類型的影像特征數(shù)據(jù)，探索更加完善、普適的預測模型。

不足和展望

在探究ECT對于SZ作用機制的研究中，普遍存在以下五種局限性。第一、樣本量較小的問題。樣本量小是所有研究都反映的局限性之一，這使我們無法排除個體差異、個體化用藥和臨床異質(zhì)性等對實驗結(jié)果的影響，組間差異可能是偶發(fā)現(xiàn)象；小樣本也局限了療效預測模型的普適性。未來需要大樣本、多中心的研究以彌補小樣本帶來的誤差。第二、無法排除藥物的影響。雖然在部分實驗過程中用藥保持不變，但是仍無法完全排除其影響；加之每位患者的個體化用藥，不同藥物與ECT的相互作用也可能成為干擾因素。在后續(xù)的研究中，縮小或控制抗精神病藥物種類可能能夠解釋由抗精神病藥物類別不同，比如典型/非典型抗精神病藥，所造成的誤差。第三、隨訪時間較短。在上述的研究中，隨訪時間大多為4周。從臨床經(jīng)驗來看，大多數(shù)患者在接受6～8次ECT后癥狀普遍減輕，之后仍繼續(xù)使用單純抗精神病藥物治療。這使我們無法在長時間范圍內(nèi)觀察ECT對大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變。第四、患者的非隨機分組。由于患者的治療方案是個體化、非隨機的，常規(guī)臨床上不能使所有患者統(tǒng)一成相同的治療方案，導致患者的分組也是非隨機的。這使得上述研究只能是觀察性研究，而不是嚴格的隨機對照實驗。第五、SZ慢性病程造成的誤差。由于SZ病程長，各患者年齡、病程和所處階段不統(tǒng)一，導致每例患者由于SZ本身造成的腦結(jié)構(gòu)、功能和代謝改變也是不一致的，這同樣可能對研究結(jié)果造成了誤差。此外，目前所有的fMRI研究都是靜息態(tài)下的研究，沒有研究在患者配合程度較高時任務態(tài)下的大腦功能改變，如認知功能的改變與大腦變化之間的聯(lián)系。這可能是今后探究ECT作用機制、完善療效預測模型的新角度。

綜上所述，SZ患者ECT的MRI研究處于剛起步的階段。目前已有的文獻初步闡釋了可能的作用機制以及療效預測的手段，同時也存在許多有待解決的問題。ECT在SZ患者腦結(jié)構(gòu)、功能和代謝等不同層面的MRI研究還有許多值得發(fā)掘的領(lǐng)域。