徐志賓，鐘熹，江求海， 梁貽篇， 姚仙子， 陳木柳

原發(fā)性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居第四位，致死率高居癌癥相關(guān)死因的第三位[1]。肝硬化背景下小肝癌與不典型增生結(jié)節(jié)(dysplastic nodule，DN)的鑒別診斷一直是臨床難點。基于動態(tài)增強MRI的肝臟影像報告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Liver imaging report and data system,LI-RADS)已用于肝癌風險的判別，LI-RADS 5級診斷HCCs的特異度達90%以上，但敏感度僅約50%，相當一部分HCCs被分類為LI-RADS 4級[2-4]。因此，尋找一種準確的無創(chuàng)性方法來鑒別肝硬化背景下LI-RADS 4級結(jié)節(jié)的良、惡性具有重要的臨床意義。磁共振DWI及其衍生的表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)對鑒別肝硬化背景下HCC與DNs具有較高價值[5-6]。目前，將DWI用于評估LI-RADS 4級小肝癌的研究報道較少，本研究旨在探討DWI定性方法及多參數(shù)ADC定量測量對肝硬化背景下LI-RADS 4級HCCs與DNs的鑒別診斷價值。

材料與方法

1.一般臨床資料

回顧性分析2018年1月-2020年12月在陽西縣總醫(yī)院人民醫(yī)院和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理證實的71例肝硬化結(jié)節(jié)患者的病例資料。納入標準：①有肝硬化病史，病理證實為HCC或DN；②術(shù)前MRI判別為LI-RADS 4級(動態(tài)增強基本征象符合2018 LI-RADS標準[3])的病灶；③術(shù)前未接受任何相關(guān)治療。71例患者(HCCs 48例，DNs 23例)共80個病灶(HCCs 52個，DNs 28個)，HCC直徑1.33～4.17 cm，DNs直徑1.12～3.54 cm。48例HCC患者中，乙肝后肝硬化32例，丙肝后肝硬化10例，酒精性肝硬化4例，其它2例；年齡34～78歲，平均(45.20±20.44)歲；45例為單發(fā)病灶，3例為多發(fā)病灶。23例DN患者中，乙肝后肝硬化14例，丙肝后肝硬化7例，酒精性肝硬化1例，其它1例；年齡37～81歲，平均(43.62±25.81)歲；9例為單發(fā)病灶，4例為多發(fā)病灶。

2.MRI掃描方法

使用Philips Achieva 1.5T磁共振掃描儀和16通道體部相控陣線圈。掃描序列和參數(shù)如下。①橫軸面T1WI：TR 180.0 ms，TE 5.2 ms，層厚5.0 mm，視野40 cm×35 cm，矩陣350×250。②脂肪抑制T2WI：TR 3500.0 ms，TE 75.0 ms，層厚5.0 mm，視野40 cm×35 cm，矩陣380×225。③三維高分辨各向同性容積成像序列T1WI動態(tài)增強掃描：TR 3.0 ms，TE 1.5 ms，層厚5.0 mm，層間距2.0 mm，視野40 cm×36 cm，矩陣512×512；經(jīng)前臂靜脈高壓注射對比劑Gd-DTPA，流率2.0 mL/s，劑量0.1 mL/kg，動脈期、靜脈期和延遲期的延遲時間分別為18～30、50～60和300 s。④平面回波成像序列DWI：b=0、800 s/mm2，TR 1800.0 ms，TE 60.0 ms，層厚5.0 mm，間隔1.0 mm，視野40 cm×35 cm，矩陣110×110。

3.圖像定性分析

由兩位分別具有8和10年MRI診斷經(jīng)驗的醫(yī)師采用盲法共同閱片，評估肝結(jié)節(jié)在T1WI、T2WI、DWI及增強掃描動脈期圖像上的信號特征，當意見有分歧時，通過協(xié)商達成共識。肝結(jié)節(jié)的DWI信號特征定義為高信號(明顯高于肝實質(zhì)信號)、等信號(與肝實質(zhì)信號相似)和低信號(低于肝實質(zhì)信號)。

4.ADC值測量

由一位具有8年圖像后處理經(jīng)驗的放射科醫(yī)師，在重建的ADC圖上選取病灶最大層面，在病灶內(nèi)手動勾畫感ROI，在避開壞死、出血和偽影的前提下ROI盡量覆蓋病灶全部，隨后將ROI復(fù)制后置于周邊肝實質(zhì)(避開血管)，測量病灶及肝實質(zhì)(背景)的ADC值(圖1)，獲得病灶的最小ADC值、最大ADC值、平均ADC值、ADC標準差及相對ADC值(病灶與肝實質(zhì)的平均ADC值的比值)。每個ROI部位重復(fù)測量2次取平均值，為減少記憶偏差兩次測量的間隔時間為2周。

圖1 肝左內(nèi)葉小肝癌患者，ADC相關(guān)指標值的測量示意圖。a)DWI示肝臟左內(nèi)葉類圓形結(jié)節(jié)灶呈高信號(箭)；b)ADC圖，在病灶(ROI 1)及周邊肝實質(zhì)(ROI 2)內(nèi)勾畫ROI，測量其ADC值。

5.統(tǒng)計方法

使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件包(Chicago,IL,USA)。先對各項定量參數(shù)進行正態(tài)性檢驗及方差齊性分析，符合正態(tài)分布及方差齊的定量參數(shù)以均數(shù)±標準差表示，不符合正態(tài)分布的參數(shù)采用中位數(shù)(上、下四分位數(shù))表示。采用獨立樣本t檢驗(正態(tài)分布且方差齊)或Mann-WhitneyU檢驗 (非正態(tài)分布或方差不齊)比較兩組間定量參數(shù)值的差異。病灶信號特征為計數(shù)資料，以例數(shù)(百分比)表示, 組間差異的比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析構(gòu)建聯(lián)合診斷模型，并采用ROC曲線分析評估各參數(shù)及模型的診斷效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組間常規(guī)征象的比較

單因素分析結(jié)果見表1。

表1 HCCs組與DNs組常規(guī)MRI征象的比較

HCCs組中病灶在DWI上呈高信號和T2WI上呈高信號的出現(xiàn)率均顯著高于DNs組(P<0.05)。HCC組與DNs組之間T1WI上低信號和動脈期高信號出現(xiàn)率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

ROC曲線分析結(jié)果顯示(圖2)：DWI高信號和T2WI高信號鑒別HCCs與DNs的AUC值分別為0.740 (95%CI：0.624～0.857)和0.695(95%CI：0.572～0.818)，敏感度分別為73.08%(38/52)和71.15%(37/52)，特異度分別為75.00%(21/28)和67.86%(19/28)，符合率分別為73.75%(59/80)和70.00%(56/80)。

圖2 DWI及T2WI高信號鑒別HCCs與DNs的ROC曲線。 圖3 ADC相關(guān)指標值鑒別HCCs與DNs的ROC曲線，以最大ADC值的效能最優(yōu)，AUC最大，為0.793。 圖4 聯(lián)合診斷模型鑒別HCC與DNs的ROC曲線，AUC為0.857。

2.兩組間ADC相關(guān)指標值的比較

HCCs組與DNs組之間ADC相關(guān)指標值的比較結(jié)果見表2。HCC組的最小ADC值、最大ADC值、平均ADC值及相對ADC值明顯低于DNs組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，ADC值標準差在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.097)。

表2 HCCs組與DNs組ADC相關(guān)指標值的比較

ROC曲線分析結(jié)果顯示，ADC相關(guān)指標值鑒別診HCCs與DNs的AUC為0.740～0.797(圖3)。各參數(shù)的診斷效能指標值見表3。以最大ADC值的效能最優(yōu)，敏感度為88.46%(46/52)，特異度為67.86%(19/28)，符合度為81.25%(65/80)。

表3 各項ADC相關(guān)指標值鑒別HCCs與DNs的效能

3.聯(lián)合診斷模型的診斷效能

多因素logistic回歸分析顯示DWI高信號和相對ADC值是鑒別HCCs與DNs的獨立影響因素，兩者構(gòu)建的聯(lián)合診斷模型的回歸方程為Y=7.738-2.347×DWI信號(高信號為1，等/低信號為0)-3.742×相對ADC值。計算每例患者回歸方程的分值，HCCs組的分值顯著低于DNs組(-5.05±1.35 vs. -2.80±1.61，P<0.001)。

ROC曲線分析結(jié)果顯示(圖4)，聯(lián)合診斷模型鑒別HCCs與DNs的AUC為0.857(95%CI：0.770～0.945)，敏感度為90.38%(47/52)，特異度為78.57%(22/28)，符合率為86.25%(69/80)。

χ2檢驗結(jié)果顯示，聯(lián)合診斷模型的診斷符合率顯著高于DWI上高信號(P=0.048)、T2WI上高信號(P=0.013)、最小ADC值(P=0.032)，與最大ADC值、平均ADC值及相對ADC值之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

討 論

LI-RADS 5級標準診斷肝癌具有極高的特異度，但診斷敏感度偏低(僅約50%)，相當一部分的肝癌被分類為LI-RADS 4級[3-4]。本研究初步探討DWI定性診斷及定量測量ADC相關(guān)指標在鑒別診斷LI-RADS 4級HCCs與DNs中的價值。本研究結(jié)果顯示DWI高信號及多個ADC相關(guān)指標值對HCCs和DNs具有鑒別診斷價值，AUC較高(0.740～0.797)；而多參數(shù)聯(lián)合模型能提高明顯提高鑒別效能(AUC=0.857)。上述結(jié)果提示DWI為LI-RADS 4級肝結(jié)節(jié)良、惡性的鑒別提供了準確和無創(chuàng)的方法。

DWI是目前唯一能無創(chuàng)反映組織水分子擴散及細胞密度的成像技術(shù)，DWI上信號強度越高，表明水分子擴散越受限，提示細胞密度越大，是惡性病變的征象之一。多項研究發(fā)現(xiàn)DWI高信號是診斷HCCs的重要征象，在鑒別肝硬化背景下HCCs與DNs有較高的敏感度88.0%～94.6%[7-9]。但本研究中的敏感度僅為73.08%，低于文獻報道，筆者認為這與本組中僅納入LI-RADS 4級的病灶有關(guān)。但本研究中DWI上高信號鑒別LI-RADS 4級HCCs與DNs的特異度為75.0%，與既往文獻報道的68.2%～79.0%大致相似[8-10]。

ADC值可定量反映組織內(nèi)水分子擴散受限狀況，與定性DWI相比，ADC值測量可避免不同經(jīng)驗診斷醫(yī)師主觀因素對診斷的影響。既往文獻報道采用平均ADC值來鑒別肝硬化結(jié)節(jié)的良、惡性，但研究結(jié)果間存在較大差異[10-12]。本研究結(jié)果顯示平均ADC值具有一定的鑒別診斷價值，AUC達0.793。近年來，部分研究開始探討病灶與肝背景實質(zhì)的相對ADC值對肝硬化結(jié)節(jié)良、惡性的鑒別價值。鐘熹等[11]研究結(jié)果顯示相對ADC值鑒別不典型強化的小肝癌與DNs的敏感度和特異度分別為72.97%和72.73%；本組結(jié)果顯示相對ADC值鑒別HCCs與DNs的敏感度為76.92%、特異度為82.14%，與該研究結(jié)果相似。

既往有研究結(jié)果顯示，最小ADC值可預(yù)測HCCs的病理分級和術(shù)后復(fù)發(fā)風險[13-14]。本研究結(jié)果顯示最小ADC值鑒別HCCs與DNs的效能稍低于平均ADC值(符合率分別為72.50%和80.00%)；各指標中以最大ADC值的診斷效能最優(yōu)，符合率為81.25%。此外，本研究結(jié)果顯示通過測量多個ADC相關(guān)指標值，可望為LI-RADS 4級肝結(jié)節(jié)良、惡性的鑒別提供更多具有診斷意義的指標。這一結(jié)論也與近期的一項研究研究結(jié)果一致，這項研究中通過測量ADC相關(guān)指標值來構(gòu)建聯(lián)合診斷模型，發(fā)現(xiàn)能提高對早期肝癌的診斷效能[15]。

本研究中，將DWI定性及ADC相關(guān)定量指標納入logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)DWI高信號及相對ADC值是鑒別診斷LI-RADS 4級HCCs與DNs的獨立影響因素；與單參數(shù)相比，聯(lián)合模型能提高診斷效能，AUC值提高到0.857，敏感度及特異度分別為90.38%和78.57%。肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉(Gd-EOB)對肝癌診斷具有重要價值，最近一項Meta分析顯示Gd-EOB-MRI診斷早期HCCs的敏感度為95%，特異度為90%[16]。本研究構(gòu)建的聯(lián)合診斷模型與該方法的敏感度相似，但特異度低于該方法。DWI定性和定量指標聯(lián)合Gd-EOB-MRI能否提高對HCCs的診斷效能尚有待研究證實。

本研究的不足之處：一、為單中心回顧性研究，僅納入LI-RADS 4級肝硬化結(jié)節(jié)，樣本量偏少，尚有待多中心、大樣本的研究進一步驗證。二、因病灶直徑較小，本組僅選取結(jié)節(jié)最大層面測量ADC值，可能會產(chǎn)生一定的選擇偏倚。

綜上所述， DWI定性及ADC相關(guān)定量指標對鑒別LI-RADS 4級HCCs與DNs有潛在應(yīng)用價值，聯(lián)合診斷模型能提高鑒別效能。