陸祎，陸征海，宋黎濤，候蕊，胡起立，朱景雨

肺癌是癌癥相關(guān)的最主要死因之一[1]，其中肺腺癌是最常見的組織學(xué)亞型[2]。肺癌首選治療方法是手術(shù)切除[3]，高質(zhì)量的手術(shù)(陰性切緣，淋巴結(jié)采樣>5枚)能明顯提高生存期[4-5]，但手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)患者的影響也較大，如應(yīng)激反應(yīng)和并發(fā)癥等[6]。圍手術(shù)期可通過給予支氣管擴(kuò)張劑等措施優(yōu)化管理來降低術(shù)后并發(fā)癥[7]。但需要注意的是，40%～70%的肺癌患者合并慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，在接受手術(shù)治療的患者中有20%～40%合并COPD[8-9]。COPD不僅降低肺癌患者的生活質(zhì)量、增加術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)，而且在術(shù)后并發(fā)癥、生存期、及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等方面也有負(fù)面作用，嚴(yán)重影響手術(shù)療效[3,7,10]。因此，如何提高合并COPD的肺癌患者的手術(shù)療效及生活質(zhì)量成為研究的重點(diǎn)[11]。但此前研究多集中在合并COPD對(duì)肺癌療效的影響，而關(guān)注COPD的異質(zhì)性及其與預(yù)后關(guān)系的研究卻不多。COPD具有異質(zhì)性，主要病理改變分為肺氣腫和小氣道病變兩大類，大多數(shù)患者具有兩種表型的不同成分[12-13]。Galbán等[14]曾提出了一種肺參數(shù)響應(yīng)圖(pulmonary parametric response map，PPRM)的方法，該方法基于吸氣和呼氣胸部CT掃描的圖像配準(zhǔn)，可顯示持續(xù)性低密度區(qū)(肺實(shí)質(zhì)破壞所致的肺氣腫區(qū))和功能性低密度區(qū)(小氣道疾病所致的功能性氣體潴留區(qū))的分布[15]。本研究旨在利用該技術(shù)分析COPD的異質(zhì)性對(duì)肺腺癌患者手術(shù)預(yù)后的影響，旨在更好地指導(dǎo)圍手術(shù)期管理。

材料與方法

1.一般資料

搜集2017年1月-2019年12月在我院行手術(shù)治療的424例肺腺癌患者的病例資料，其中9例無術(shù)前呼氣相CT圖像、11 例術(shù)前已接受化療、8例合并支氣管擴(kuò)張而未剔除，最終共396例肺癌患者被納入本研究。其中，男222例，女174例，平均年齡61～81歲，平均(66.0±16.8)歲。所有患者術(shù)前按照第八版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)均為II期，且由同一位外科醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)，手術(shù)方式為肺葉切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)。共198例COPD-肺腺癌和的肺腺癌病例，按照GOLD(The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)指南[16，17]，198例患者合并II～I(xiàn)II級(jí)COPD，198例未合并COPD。所有檢查及治療方案獲患者和/或家屬知情同意。

搜集患者的基線信息、肺功能和手術(shù)結(jié)局(手術(shù)死亡率、術(shù)后并發(fā)癥和住院時(shí)長(zhǎng))等相關(guān)資料?；€臨床資料包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并癥、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、白蛋白水平、1 s用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比(percentage of predicted forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1%)、一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比(percentage of predicted diffusing capacity of lung for carbon monoxide，DLco%)。合并癥包括糖尿病、高血壓及其它心腦血管疾病(如心衰、心梗、腦卒中等)。手術(shù)死亡的定義是術(shù)后住院期間或第一次手術(shù)后30天內(nèi)死亡。圍手術(shù)期并發(fā)癥包括手術(shù)后至出院期間發(fā)生的肺炎、持續(xù)性氣胸(>7 d)、其它呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥(急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、支氣管胸膜瘺、肺不張)、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥(心梗、休克、肺動(dòng)脈栓塞、心功能不全/心力衰竭、心律不齊、深靜脈血栓)、傷口感染和裂開及其它并發(fā)癥(乳糜胸、脂肪液化、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、喉返神經(jīng)損傷及其它未列并發(fā)癥等)。

2.CT檢查方法

所有患者均在術(shù)前一周、肺功能檢查后48 h內(nèi)行雙氣相胸部CT平掃，使用Siemens Somatom Defnition Flash 128排CT機(jī)，在用力吸氣末和呼吸末分別行胸部CT容積掃描，掃描范圍自肺尖至肺底，掃描參數(shù)：120 kV，200 mAs，0.5 s/r，螺距1.2，層厚5.0 mm，重建算法卷積核為b31f(軟組織窗)或I70f(肺窗)，重建層厚和重建間隔均為1.0 mm，迭代重建Safire 3，使用快速自適應(yīng)窗寬窗位技術(shù)。

3.數(shù)據(jù)分析方法

將所有圖像傳入GE AW4.7后處理工作站，由一位具有15年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行圖像分析和后處理，以b31f重建圖像進(jìn)行后處理分析。使用Slicer(www.Slicer.org)軟件對(duì)肺組織CT圖像進(jìn)行分隔，利用VIDA 肺工作站2.0(www.vidadiagnostics.com)進(jìn)行圖像定量分析。該工作站基于 肺組織的CT值，以-950 HU和-856 HU分別作為肺氣腫和氣體潴留的界值，自動(dòng)將肺組織分為3類。正常肺組織區(qū)：吸氣末CT值大于-950 HU，呼氣末CT值大于-856 HU；功能性低密度區(qū)(氣體潴留區(qū))：吸氣末CT值大于-950 HU，呼氣末CT值小于-856 HU；持續(xù)性低密度區(qū)(肺氣腫區(qū))，吸氣末CT值小于-950 HU，呼氣末CT值小于-856 HU[18-20]。持續(xù)性低密度區(qū)(氣腫區(qū))容積記作LAA-950(LAA，lung attenuation area，肺衰減區(qū))，容積占比記作LAA-950%，功能性低密度區(qū)(氣體潴留區(qū))容積記作LAA-856，容積占比記作LAA-856%[15]。

參考以往肺氣腫評(píng)價(jià)方法[15]，以LAA-950%和LAA-856%作為COPD的CT分型觀察指標(biāo)，按功能性氣體潴留率的方法來評(píng)價(jià)小氣道病變，將功能性氣體潴留區(qū)的占比記作fGT% ，其中持續(xù)性低密度區(qū)(肺氣腫區(qū))占比為6%作為診斷肺氣腫的閾值，fGT%計(jì)算公式[15]：

fGT%=LAA-856%-(LAA-950%-6%)

(1)

參考這一方法，利用胸部雙氣相CT平掃可獲得fGT%/LAA-856%這一參數(shù)，以50%為閾值，fGT%/ LAA-856%>50%為小氣道病變?yōu)橹餍停?50%為肺氣腫病變?yōu)橹餍蚚12]。

4.統(tǒng)計(jì)方法

結(jié) 果

1.各組間臨床資料的比較

本研究中肺氣腫病變?yōu)橹餍?3例(圖1)，小氣道病變?yōu)橹餍?55例(圖2)，非COPD組198例。三組間基線信息和肺功能指標(biāo)的比較見表1。性別、年齡、BMI、吸煙史和吸煙年限、飲酒年限及糖尿病、高血壓和其它 心腦血管疾病發(fā)生率在3組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，DLco%、FEV1%和血清白蛋白水平在3組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 男性患者，72歲，右肺上葉尖段腺癌。CT示肺透亮度增加，右上肺有一不規(guī)則結(jié)節(jié)灶，可見毛刺、分葉、空泡和胸膜凹陷征，屬于COPD肺氣腫型，F(xiàn)EV1%為71.7，DLco%為68.2。a)吸氣相橫軸面CT圖像；b)與圖a同層面的呼氣相CT圖像；c)吸氣相冠狀面CT圖像；d)與圖c同層面呼氣相CT圖像。 圖2 女性患者，63歲，右肺上葉前段腺癌。CT示右上肺磨玻璃密度灶(箭)，并可見毛刺、暈征、空泡征、血管紋理增粗等征象，屬于COPD小氣道型，F(xiàn)EV1%為77.3、DLco%為71.8。a)吸氣相橫軸面CT圖像；b)與圖a同層面的呼氣相CT圖像；c)吸氣相冠狀面CT圖像；d)與圖c同層面呼氣相CT圖像。

表1 各組患者基線信息和肺功能指標(biāo)的比較

對(duì)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)一步行組間兩兩比較，結(jié)果見表2。血清白蛋白：肺氣腫組明顯小于小氣道組和非COPD組(P<0.01)，小氣道組明顯小于非COPD組(P<0.01)；FEV1%：肺氣腫組明顯小于小氣道組(P<0.05)和非COPD組(P<0.01)，小氣道組與非COPD組之間無明顯差異(P>0.05)；DLco%：各組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表2 有差異指標(biāo)的組間兩兩比較

2.各組間手術(shù)結(jié)局及并發(fā)癥的比較

各組間手術(shù)結(jié)局及并發(fā)癥的比較結(jié)果見表3。死亡、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥、傷口感染和裂開及其它并發(fā)癥的發(fā)生率在三組之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后持續(xù)性氣胸發(fā)生率(P<0.05)、住院時(shí)間和肺炎、其它呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率三組間有明顯差異(P<0.01)。

表3 各組患者手術(shù)結(jié)局及并發(fā)癥的比較

對(duì)有顯著差異的指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)行組間兩兩比較，結(jié)果見表4。術(shù)后住院時(shí)間：各組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；肺炎發(fā)生率：肺氣腫組明顯高于小氣道組和非COPD組(P<0.01)、小氣道組與非COPD組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；持續(xù)性氣胸發(fā)生率：肺氣腫組明顯高于非COPD組(P<0.01)，小氣道組與肺氣腫組和非COPD組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；其它呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率：非COPD組明顯低于肺氣腫組和小氣道組(P<0.01)，小氣道組明顯低于肺氣腫組(P<0.05)。

表4 預(yù)后差異指標(biāo)的組間兩兩比較結(jié)果

討 論

COPD以持續(xù)存在的氣流受限并伴隨呼吸系統(tǒng)癥狀為特征，其發(fā)病率和病死率高，相關(guān)致死率居第4位，致殘率居第5位[21]。COPD的病理改變主要是小氣道炎癥導(dǎo)致的管腔狹窄和肺氣腫導(dǎo)致的肺實(shí)質(zhì)破壞。臨床工作中通常將肺功能檢測(cè)作為診斷COPD的金標(biāo)準(zhǔn)，但這種方法不能發(fā)現(xiàn)COPD早期病理變化，也無法顯示不同病理改變的空間分布，更無法對(duì)病變程度進(jìn)行量化[22]。以-950HU為閾值在CT圖像上確定肺氣腫及其分布，歷經(jīng)對(duì)小氣道形態(tài)學(xué)測(cè)量分析到雙氣相掃描數(shù)據(jù)匹配構(gòu)筑參數(shù)反映圖，隨后利用流體力學(xué)模型與人工智能相結(jié)合對(duì)COPD進(jìn)行早期診斷甚至是定量分析已在COPD診斷中發(fā)揮了巨大價(jià)值，成為定量評(píng)估COPD的理想工具[23]。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，COPD能夠使肺癌的患病率明顯升高，是吸煙的4～6倍，40%～70%的肺癌患者合并COPD，約半數(shù)為中至重度(根據(jù)2019年GOLD指南，50%≤FEV1%<80%者為中度，30%≤FEV1%<50%者為重度)[9，17]。Mouronte-Roibas等[24]在研究中甚至還發(fā)現(xiàn)COPD未得到及時(shí)有效的治療可發(fā)展成肺癌。COPD致癌的機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：①黏膜纖毛功能障礙導(dǎo)致有毒物質(zhì)堆積；②氧化劑和抗氧化劑之間功能失調(diào)導(dǎo)致的自由基損害DNA；③慢性炎癥的有絲分裂增加了自發(fā)的DNA損壞，也增加了DNA突變的可能性[25]。COPD增大手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，也減緩術(shù)后恢復(fù)[4]。既往對(duì)合并COPD肺腺癌患者預(yù)后的相關(guān)研究多集中在是否合并COPD，而COPD自身的異質(zhì)性對(duì)手術(shù)預(yù)后的影響研究不多。本研究旨在探討不同COPD表型(功能性小氣道病變和肺氣腫病變)與手術(shù)預(yù)后的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，肺氣腫導(dǎo)致的肺實(shí)質(zhì)破壞導(dǎo)致患者術(shù)后并發(fā)癥增多和圍術(shù)期病死率增加。通過雙氣相胸部CT平掃及其定量技術(shù)可以識(shí)別和量化功能性氣體潴留(小氣道病變)和肺氣腫的空間分布，進(jìn)而確定COPD的病理亞型，可提示臨床患者圍手術(shù)期可能發(fā)生的并發(fā)癥等情況，指導(dǎo)臨床提早予以準(zhǔn)備。合并COPD對(duì)肺癌的術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和生存期等方面造成了嚴(yán)重的不良影響[7]。

COPD的氣流阻塞是肺實(shí)質(zhì)破壞和小氣道疾病共同作用的結(jié)果，小氣道疾病的發(fā)展先于肺實(shí)質(zhì)破壞[26]。當(dāng)總的氣體潴留率≤30%肺容積時(shí)，COPD幾乎完全來自于非肺氣腫(小氣道病變)成分[15]。因此我們推測(cè)以小氣道病變?yōu)橹鞯幕颊咂鋰中g(shù)期預(yù)后相對(duì)較好的原因很可能有以下幾點(diǎn)：①以小氣道病變?yōu)橹鞯幕颊咂浞喂δ芟鄬?duì)較好，且氣流阻塞相對(duì)可逆。肺氣腫為主的肺實(shí)質(zhì)已產(chǎn)生破壞，導(dǎo)致肺過度擴(kuò)張，所以肺部受損嚴(yán)重的患者通常也需要更長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間，而手術(shù)時(shí)長(zhǎng)是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[27]。本研究中，肺氣腫組患者的FEV1%、Dlco%和白蛋白水平明顯低于其它2組(P<0.05)，手術(shù)并發(fā)癥明顯高于其它2組(P<0.05)，亦支持這一推斷。②COPD是一種全身炎癥性疾病，有大量的肺和肺外表現(xiàn)，對(duì)全身多器官的功能造成影響[3]。在本研究當(dāng)中，肺氣腫組肺炎發(fā)病率明顯高于其它組(P<0.01)，小氣道組肺炎發(fā)病率高于非COPD組(P<0.05)，肺氣腫組白蛋白水平明顯低于其它2組(P<0.01)，都支持這一結(jié)論。同時(shí)，既往研究表明[28]，只有當(dāng)細(xì)支氣管結(jié)構(gòu)破壞后，才會(huì)發(fā)生肺氣腫，以小氣道病變?yōu)橹鞯幕颊咂銫OPD與肺癌的病程都相對(duì)較短，腫瘤與COPD對(duì)機(jī)體消耗相對(duì)較少，營(yíng)養(yǎng)狀況更好，患者也更能耐受手術(shù)。③客觀上，肺氣腫患者的呼吸肌力受損更嚴(yán)重。有研究表明，呼吸肌力受損、橫隔肌質(zhì)量減低和最大限度的自主通氣有關(guān)[27]，所以患者也更易發(fā)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。

本研究也存在諸多不足：首先本研究為單中心研究，納入的患者全部為40歲以上患者，主要原因可能是40歲以下肺癌及COPD患病率均較低[29]。其次，影響手術(shù)預(yù)后的因素很多，不同因素間能相互影響，所以在評(píng)估預(yù)后時(shí)進(jìn)行多因素分析更為合理，這就有賴于病例數(shù)量的擴(kuò)大。同時(shí)術(shù)區(qū)范圍、淋巴清掃數(shù)目和轉(zhuǎn)移率、病變的病理分型和麻醉情況等因素也應(yīng)該在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步予以探討。最后，雙期相CT掃描意味著更多的輻射劑量，下一步研究中在保證診斷信心的前提下，結(jié)合管電流調(diào)制技術(shù)和迭代重建算法，在降低輻射劑量的同時(shí)，確?？稍\斷的圖像質(zhì)量應(yīng)用于肺部疾病的影像學(xué)評(píng)估。

總之，本研究結(jié)果表明吸氣末和呼氣末雙期相胸部CT平掃獲得的影像學(xué)數(shù)據(jù)可以用來識(shí)別和量化肺氣腫和小氣道病變，能初步用于預(yù)估合并COPD的肺腺癌患者的手術(shù)預(yù)后。以肺氣腫病變?yōu)橹鞯腃OPD肺腺癌患者術(shù)后并發(fā)癥、病死率及術(shù)后住院時(shí)間均更高，臨床工作中應(yīng)當(dāng)更加關(guān)注這類患者。如果對(duì)COPD的評(píng)估不足則可能會(huì)導(dǎo)致在圍手術(shù)期間對(duì)這類患者的監(jiān)護(hù)和治療不充分，因?yàn)镃OPD的非規(guī)范化治療無法真正減輕圍手術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)和危害[7]。所以，不同COPD CT表型肺腺癌患者具有異質(zhì)性，手術(shù)預(yù)后不同，需要不同的圍手術(shù)期管理，而合并COPD的肺腺癌患者手術(shù)預(yù)后的各相關(guān)因素尚需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素回歸分析進(jìn)行深入研究。