劉春洋，梅蘭，邱麗華，牟靜平，汪雨婷，龔啟勇

近年來抑郁癥發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)目前全球有超過3億人患有抑郁癥[1]。重度抑郁癥(major depressive disorder，MDD)具有多種多樣的臨床表現(xiàn)，抑郁癥的流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)存在性別差異[2-3]。研究表明男女性抑郁癥的患病率比例為1︰2[4]。抑郁癥的“女性優(yōu)勢”導(dǎo)致了關(guān)于性別對抑郁癥病因影響的問題。既往研究發(fā)現(xiàn)MDD性別差異可能部分與大腦發(fā)育及其對壓力和神經(jīng)毒性物質(zhì)的反應(yīng)不同有關(guān)[5]。目前關(guān)于MDD患者腦結(jié)構(gòu)改變性別差異的研究甚少，本研究分析了MDD患者腦灰質(zhì)體積(gray matter volume，GMV)改變的性別差異以及這些差異與臨床指標(biāo)的相關(guān)性，旨在為抑郁癥患者的精準(zhǔn)治療提供更多影像學(xué)依據(jù)。

材料與方法

1.研究對象

本研究為前瞻性橫斷面研究。將2014年3月-2018年9月四川大學(xué)華西醫(yī)院和西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神衛(wèi)生中心確診的重度MDD患者61例及受教育程度、年齡及性別相匹配的61例健康志愿者(對照組)納入本研究。所有受試者入組評(píng)定由2位高年資精神科主任醫(yī)師完成。MDD組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版(DSM-IV)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②(Hamilton depression scale,HAMD)評(píng)分≥18分；③年齡18～60歲；④處于抑郁發(fā)作期；⑤2年內(nèi)未經(jīng)過任何相關(guān)治療；⑥右利手，無磁共振掃描禁忌證。正常對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①右利手；②無全身器質(zhì)性病變；③無心理、精神及神經(jīng)疾病及家族史；④無磁共振掃描禁忌證。本研究經(jīng)宜賓市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(2014-056-01)，并獲得所有受試者知情同意。

2.數(shù)據(jù)采集

使用GE Signa Excite 3.0T MR掃描儀進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。首先，采用常規(guī)序列(T1WI、T2WI、T2-FLAIR)行MRI檢查，排除大腦的器質(zhì)性病變；隨后，采用高分辨單次激發(fā)三維擾相梯度回波(three-dimensional spoiled gradient recalled acquisition，3D-SPGR)T1WI序列進(jìn)行腦結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)采集，掃描參數(shù)：層厚1.0 mm，TR 1900.00 ms，TE 2.26 ms，矩陣256×256，視野240 mm×240 mm，翻轉(zhuǎn)角12°，體素大小0.47 mm×0.47 mm×1.00 mm，共采集156幀圖像。在掃描過程中，所有受試者采用頭先進(jìn)、仰臥位、佩戴耳塞，在頭部兩側(cè)放置海綿墊固定以盡量減少頭部運(yùn)動(dòng)。

3.數(shù)據(jù)處理

使用基于體素的形態(tài)學(xué)分析法，采用SPM8和VBM8工具箱分析4組受試者的3D-T1WI圖像。首先，基于前、后連合線和正中矢狀面圖像，對所有受試者的3D-T1WI圖像進(jìn)行手動(dòng)對齊，然后使用SPM8軟件包將所有3D-T1WI圖像分割成腦脊液、灰質(zhì)和白質(zhì)三組圖像，將灰質(zhì)圖像空間歸一化到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(montreal neurological institute，MNI)空間，最后采用高斯平滑核半高全寬8 mm進(jìn)行平滑處理。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件包對臨床資料的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，年齡和受教育年限的組間比較采用單因素方差分析，臨床指標(biāo)(HAMD-17評(píng)分和病程)的組間比較采用雙樣本t檢驗(yàn)。采用2×2析因設(shè)計(jì)，利用SPM8軟件比較4組受試者之間灰質(zhì)體積的性別差異(Alphasim校正)，隨后使用SPSS 25.0軟件采用post-hoc雙樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行灰質(zhì)體積的組間兩兩比較。采用Pearson相關(guān)分析法，對男、女性MDD患者灰質(zhì)體積有性別差異腦區(qū)的灰質(zhì)體積值與患者臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床資料的比較

四組受試組基本臨床資料的比較結(jié)果見表1。四組之間年齡和受教育年限的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。男、女性MDD組之間HAMD評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，病程的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 四組受試者臨床資料的比較

2.4組受試者灰質(zhì)體積的比較

四組受試者雙因素方差分析的主分析結(jié)果見表2。本研究結(jié)果顯示，男性與女性之間灰質(zhì)體積有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)包括左側(cè)額中回、左側(cè)中央后回、右側(cè)舌回、右側(cè)額葉內(nèi)側(cè)回、雙側(cè)額上回、雙側(cè)中央前回、雙側(cè)顳中回及雙側(cè)丘腦，男性的灰質(zhì)體積均小于女性(圖1)。經(jīng)Alphasim校正后，抑郁癥診斷與性別間無交互作用。

圖1 橫軸面3D-SPGR T1WI顯示四組間腦灰質(zhì)體積有性別差異的腦區(qū)，紅色區(qū)域?yàn)槟行越M灰質(zhì)體積小于女性組的腦區(qū)(1為雙側(cè)顳中回區(qū)，2為雙側(cè)丘腦區(qū)，3為雙側(cè)額上回區(qū)，4為雙側(cè)中央前后回和左側(cè)中央后回區(qū))，未發(fā)現(xiàn)男性組灰質(zhì)體積大于女性組的腦區(qū)。

表2 四組間腦灰質(zhì)體積有性別差異的腦區(qū)

3.組間兩兩比較結(jié)果

提取4組間有性別差異腦區(qū)的灰質(zhì)體積值，進(jìn)一步采用post-hoc法進(jìn)行組間兩兩比較，結(jié)果見表3～4。本研究結(jié)果顯示，與女性健康對照組相比，男性健康對照組右側(cè)舌回和右側(cè)額上回灰質(zhì)體積減小(P<0.05，Alphasim校正)；與女性MDD組相比，男性MDD組的左側(cè)額中回、左側(cè)中央前回、右側(cè)額葉內(nèi)側(cè)回、雙側(cè)額上回、雙側(cè)中央前回及雙側(cè)丘腦的灰質(zhì)體積減小(P<0.05，Alphasim校正)。

表3 健康對照組中男性與女性之間灰質(zhì)體積有差異的腦區(qū)

表4 男性與女性MDD組之間灰質(zhì)體積有差異的腦區(qū)

4.相關(guān)性分析

提取男、女性MDD患者組間比較有差異腦區(qū)的灰質(zhì)體積值，分別與男性及女性MDD患者的HAMD評(píng)分及病程進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示男性MDD患者的左側(cè)顳中回和左側(cè)額中回的灰質(zhì)體積值與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.418，P=0.042；r=-0.498，P=0.013)。

討 論

男女性抑郁癥患者在發(fā)病率、自殺率和臨床癥狀等重要臨床特征上存在顯著差異，女性抑郁患者容易出現(xiàn)疲勞、睡眠障礙及無價(jià)值感等癥狀，而男性抑郁癥患者則更容易出現(xiàn)失眠、易怒、沖動(dòng)等癥狀，且與女性郁抑癥患者相比自殺成功率更大[6-7]。Lee等[8]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者對快樂與悲傷的情緒刺激的神經(jīng)反應(yīng)存在性別差異。抑郁癥患者神經(jīng)系統(tǒng)對情感刺激反應(yīng)程度的性別差異有助于理解男、女性患病率和臨床癥狀的差異，以及與性別相關(guān)的易感性的潛在機(jī)制[9-10]。本研究結(jié)果顯示與女性MDD患者比較，男性MDD患者多個(gè)腦區(qū)的灰質(zhì)體積減小，提示MDD患者灰質(zhì)體積的性別差異可能與男、女性抑郁癥患者特定的臨床表現(xiàn)有關(guān)。

1.男女性MDD患者腦灰質(zhì)體積的差異

本研究結(jié)果顯示，與女性MDD組比較，男性MDD組中左側(cè)額中回、左側(cè)中央前回、右側(cè)額葉內(nèi)側(cè)回、雙側(cè)額上回、雙側(cè)中央前回及雙側(cè)丘腦的灰質(zhì)體積減小。額中回和額上回構(gòu)成背外側(cè)前額葉(dorsola-teral prefrontal cortex,DLPFC)；額葉內(nèi)側(cè)回則主要由背內(nèi)側(cè)前額葉(dorsomedial rrefrontal cortex,DMPFC)和腹內(nèi)側(cè)前額葉(ventromedial prefrontal cortex,VMPFC)組成。前額葉結(jié)構(gòu)異常與情緒處理障礙有關(guān)，前額葉功能減退可導(dǎo)致緩解焦慮和壓力的能力下降，促使抑郁和自殺風(fēng)險(xiǎn)增高[11]。Yang等[12]研究發(fā)現(xiàn)女性患者左側(cè)DMPFC灰質(zhì)體積減小，而男性MDD患者則出現(xiàn)左側(cè)VMPFC灰質(zhì)體積減小，并推測左側(cè)DMPFC灰質(zhì)體積減小可能是女性抑郁癥發(fā)生的易損機(jī)制。Carlson等[13]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者DMPFC灰質(zhì)體積減小可能為男性抑郁發(fā)展的易損機(jī)制。Liu等[14]研究發(fā)現(xiàn)MDD患者較正常對照組左側(cè)DLPFC的灰質(zhì)體積減小，并認(rèn)為左側(cè)DLPFC灰質(zhì)體積減小與積極情緒減弱呈正相關(guān)。Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn)有自殺意念的MDD患者左側(cè)DLPFC的灰質(zhì)體積較無自殺意念的MDD患者的灰質(zhì)體積下降幅度更大，提示左側(cè)DLPFC不僅與MDD的發(fā)生密切相關(guān)，而且與抑郁癥患者自殺意念增強(qiáng)有關(guān)。重復(fù)的經(jīng)顱磁刺激和深度經(jīng)顱磁刺激研究均證實(shí)，瞄準(zhǔn)左側(cè)DLPFC部位刺激可以顯著減少自殺意念[16]。Lippar等[17]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥自殺未遂者與無自殺傾向者相比VMPFC和DMPFC灰質(zhì)體積和各向異性分?jǐn)?shù)均降低。

丘腦是最重要的感覺傳導(dǎo)交接站，人體幾乎所有的感覺傳導(dǎo)通路都需要在此進(jìn)行神經(jīng)元交換，前額葉腦區(qū)和丘腦的異常投射可能會(huì)擾亂情感和認(rèn)知功能[18]。邊緣皮層-紋狀體-丘腦環(huán)路破壞可能促使老年抑郁癥患者對懲罰過于敏感，導(dǎo)致負(fù)性體驗(yàn)增加及情緒調(diào)節(jié)缺陷[19]。中央后回是主要的感覺運(yùn)動(dòng)皮層，中央后回接受從丘腦投射的感覺輸入信息，是聽覺和感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵腦區(qū)，是認(rèn)知處理網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)，其功能異?？赡軐?dǎo)致不同性別MDD患者的感知障礙[20]。Yao等[21]采用功能MRI研究發(fā)現(xiàn)與女性MDD患者相比，男性MDD患者左側(cè)中央后回的低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)值升高?；谝陨涎芯?，本研究中觀察到男性MDD患者多個(gè)腦區(qū)的灰質(zhì)體積減小，其可作為一個(gè)解剖生物學(xué)因素，有可能導(dǎo)致男性MDD患者相對于女性患者在抑郁癥狀發(fā)作時(shí)負(fù)性情緒體驗(yàn)增加且調(diào)節(jié)能力更低，筆者推測其可能與男性MDD患者更容易出現(xiàn)情緒失控、沖動(dòng)及自殺等臨床癥狀有關(guān)。

由于傳統(tǒng)社會(huì)角色的原因，男性在成長過程中相對于女性所承受社會(huì)壓力更大，并且男性精神疾病相關(guān)恥辱感相對于女性更高，在治療及尋求幫助方面也不及女性積極，因而男性抑郁癥患者常常延遲就醫(yī)而得不到充分治療，這可能是本組男性患者病程較長的原因[10]。早期生活壓力對發(fā)育中的大腦可能產(chǎn)生神經(jīng)毒性影響[22]，本研究觀察到相對于女性患者男性MDD患者多個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)體積減小可能歸因于前期的壓力和抑郁導(dǎo)致的神經(jīng)毒性作用，然而，灰質(zhì)體積的減小也可能是由于長期處于抑郁狀態(tài)下神經(jīng)毒性反應(yīng)所致，但此推測尚需要進(jìn)一步的縱向研究進(jìn)行證實(shí)，以理清因果關(guān)系。未來的研究需要對受試者進(jìn)行早期生活壓力應(yīng)激源回憶調(diào)查，以明確早期生活壓力和腦結(jié)構(gòu)改變之間的聯(lián)系。

2.相關(guān)性分析

本研究發(fā)現(xiàn)男性MDD患者左側(cè)顳中回及左側(cè)額中回的灰質(zhì)體積值與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。顳中回是重要的聽覺語言中樞，其功能損害與聽覺語言功能障礙密切相關(guān)，額中回作為大腦的高級(jí)中樞，在認(rèn)知處理和情緒管理中起關(guān)鍵作用[23]，本研究組前期研究發(fā)現(xiàn)男性MDD組右側(cè)額中回喙部灰質(zhì)表面面積與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[24]。劉穎等[25]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥組相對于正常對照組左側(cè)額中回的平均峰度各向異性值與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)彌散張量成像研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳中回和右側(cè)額中回的各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值與簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，右側(cè)顳中回MD值與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)[26]。陳苑等[27]研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)早發(fā)性郁抑癥患者右側(cè)額中回的ALFF值與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，表明患者抑郁情緒越嚴(yán)重，右側(cè)額中回的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)程度越弱，導(dǎo)致患者控制情緒的能力減低。Yang等[12]研究發(fā)現(xiàn)相對于女性MDD患者，男性患者雙側(cè)顳中回灰質(zhì)體積減小，提示顳中回灰質(zhì)體積改變具有性別差異，并認(rèn)為與不同性別MDD患者臨床癥狀的差異有關(guān)。本研究結(jié)果顯示男性MDD患者左側(cè)顳中回及左側(cè)額中回的灰質(zhì)體積值與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示左側(cè)顳中回及左側(cè)額中回的灰質(zhì)體積值可能可以預(yù)測男性MDD患者抑郁的嚴(yán)重程度，或可作為監(jiān)測男性MDD患者治療效果的潛在指標(biāo)，并且可能與男性MDD患者相對于女性患者更嚴(yán)重的認(rèn)知智障及情緒失調(diào)等臨床癥狀有關(guān)。

3.本研究的局限性

本研究存在一些局限性：首先，本研究相關(guān)性分析結(jié)果雖然并未發(fā)現(xiàn)性別差異腦區(qū)與病程相關(guān)，但本研究結(jié)果不能完全排除病程影響而導(dǎo)致的MDD患者灰質(zhì)體積改變的性別差異；其次，本研究屬于橫斷面調(diào)查設(shè)計(jì)，無法判斷MDD患者性別差異改變是否會(huì)隨著疾病的發(fā)展進(jìn)程以及藥物等治療的干預(yù)而變化，需要未來進(jìn)一步的縱向研究來探討其發(fā)生發(fā)展機(jī)制。

綜上所述，本研究結(jié)果提示MDD患者存在性別特異性的腦解剖學(xué)改變，而且這種改變可能與不同性別MDD患者臨床癥狀的差異有關(guān)，可為今后不同性別抑郁癥患者個(gè)體化治療提供解剖學(xué)理論參考，并可為將來進(jìn)一步研究奠定一定的解剖學(xué)基礎(chǔ)。