何猛 唐雄風(fēng) 郭德明 沈先月 陳博 秦彥國(guó)

隨著老齡化進(jìn)程加快，骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）成為影響我國(guó)中老年骨骼健康的無(wú)形殺手[1]。骨折是骨質(zhì)疏松癥的最嚴(yán)重后果，造成相當(dāng)大的健康、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雙能X線吸收測(cè)定法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）等影像學(xué)檢查方法廣泛用于骨質(zhì)疏松癥的診斷，但存在無(wú)法確切定量評(píng)估骨質(zhì)量、易受骨贅及鈣化影響、診斷標(biāo)準(zhǔn)單一等問(wèn)題。目前，深度學(xué)習(xí)技術(shù)飛速發(fā)展，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。本文總結(jié)了骨質(zhì)疏松癥常用影像學(xué)診斷技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)及深度學(xué)習(xí)技術(shù)輔助骨質(zhì)疏松癥診斷的具體研究進(jìn)展。

1 骨質(zhì)疏松癥

1.1 流行病學(xué)

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少和骨結(jié)構(gòu)破壞為特征的疾病，導(dǎo)致骨骼強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。骨質(zhì)疏松癥在老年人中普遍存在，因通常在發(fā)生脆性骨折前無(wú)癥狀或體征，也被認(rèn)為是一種“沉默的疾病”。目前，中國(guó)估計(jì)共有1 090萬(wàn)男性和4 930萬(wàn)女性患有骨質(zhì)疏松癥。骨骼礦物質(zhì)密度（bone mineral density，BMD）值因人口特征而異，我國(guó)50歲及以上男性和女性的骨質(zhì)疏松癥年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率達(dá)到6.46%和29.13%[3]。脊柱、髖部或前臂骨折是骨質(zhì)疏松癥的常見(jiàn)并發(fā)癥[4]。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制主要是成骨和破骨的動(dòng)態(tài)失衡，導(dǎo)致破骨多于成骨，造成骨代謝紊亂。

1.2 常見(jiàn)影像學(xué)診斷

1.2.1 雙能X線吸收測(cè)定法

雙能X線吸收測(cè)定法（DXA）基礎(chǔ)研究最早于1963年由Cameron和Sorenson[5]描述，至今仍被廣泛用于骨密度的評(píng)估。雙能X射線吸收測(cè)定法測(cè)定的髖部及第1至4腰椎（L1-4）的骨密度是臨床診斷骨質(zhì)疏松癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”[6]。骨密度通常用T值（T-Score）表示，T值＝（實(shí)測(cè)值－同種族同性別正常青年人峰值骨密度）/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差。對(duì)于絕經(jīng)后女性、50歲及以上男性，建議參照世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)：T值≥-1.0為正常；-2.5＜T值＜-1.0為骨量降低；T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松；符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)伴有一處或多處脆性骨折診斷為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松[7]。但腰椎和髖部骨質(zhì)變化易受多種因素的影響，這時(shí)需加做前臂骨密度檢測(cè)。

1.2.2 定量計(jì)算機(jī)斷層掃描

定量計(jì)算機(jī)斷層掃描（quantitativecomputed tomography，QCT）于1977年由Genant和Boyd[8]首次引入，是基于臨床CT掃描數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)體模校正和專(zhuān)業(yè)軟件調(diào)整，對(duì)人體骨骼進(jìn)行定量評(píng)估的技術(shù)。與DXA不同，QCT測(cè)量的是真正的體積骨礦物質(zhì)密度（Volumetric BMD，vBMD），單位是mg/cm3，可以區(qū)分骨小梁和骨皮質(zhì)，不受身高、體重的影響[9]。國(guó)際臨床骨密度測(cè)量學(xué)會(huì)推薦測(cè)量L1和L2的平均BMD。美國(guó)放射學(xué)會(huì)提出腰椎QCT診斷骨質(zhì)疏松癥的標(biāo)準(zhǔn)為正常（體積骨密度＞120 mg/cm3）、骨量減少（80 mg/cm3≤體積骨密度≤120 mg/cm3）和骨質(zhì)疏松（體積骨密度＜80 mg/cm3）[10]。這些閾值是腰椎QCT診斷骨量減少或骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)。但是QCT檢查放射劑量較大，費(fèi)用較高，因此并未廣泛應(yīng)用。

1.2.3 磁共振成像

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）沒(méi)有輻射，常用于對(duì)肌肉、軟骨和骨髓等軟組織進(jìn)行成像。關(guān)于定量MRI，早在20世紀(jì)90年代的研究就引入了T2圖像和高分辨率骨小梁成像，可以評(píng)估與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨微結(jié)構(gòu)[11]。MRI通過(guò)骨小梁結(jié)構(gòu)周?chē)闹净|(zhì)層發(fā)出的信號(hào)變化能夠?qū)切×壕W(wǎng)絡(luò)進(jìn)行成像，采集實(shí)現(xiàn)最大化骨髓信號(hào)并增強(qiáng)松質(zhì)骨的對(duì)比度[12]。但MRI不能顯示骨礦物質(zhì)密度的信息[13]，而且檢查費(fèi)用較高，存在技術(shù)要求。

1.2.4 定量超聲技術(shù)

定量超聲技術(shù)（quantitative ultrasound，QUS）通過(guò)被測(cè)量區(qū)域（多為前臂等區(qū)域）的骨骼對(duì)超聲波的衰減及反射來(lái)呈現(xiàn)骨質(zhì)密度的變化，還可以反映骨骼力學(xué)方面的情況，多作為骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估[14]。

1.2.5 放射性核素骨顯像

核素骨顯像對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診斷并無(wú)明顯臨床意義，椎體壓縮性骨折時(shí)表現(xiàn)為較強(qiáng)的線狀特征性顯像劑分布濃聚帶[3]，骨閃爍顯像對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者椎體壓縮性骨折的檢測(cè)具有非常高的敏感性[15]。

2 人工智能技術(shù)

2.1 人工智能技術(shù)在骨科領(lǐng)域的應(yīng)用

隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的來(lái)臨和計(jì)算機(jī)能力的提高，人工智能已經(jīng)給醫(yī)療行業(yè)帶來(lái)了革命性的變化。人工智能（artificial intelligence，AI）正迅速成為診斷疾病、輔助臨床決策的輔助工具。廣泛的研究表明，基于人工智能的系統(tǒng)在許多骨科疾病的診斷中表現(xiàn)良好，如顯著提高隱匿性骨折的診斷準(zhǔn)確率[16]、骨關(guān)節(jié)炎診斷準(zhǔn)確度達(dá)專(zhuān)家水平[17]等。

2.2 人工智能技術(shù)在骨質(zhì)疏松/骨折預(yù)測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用

20世紀(jì)90年代，人工智能技術(shù)首次應(yīng)用于骨質(zhì)疏松性骨折識(shí)別研究[18]，有助于改善骨折預(yù)防策略，該項(xiàng)研究也證明了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）在低BMD的預(yù)測(cè)中并不比常規(guī)統(tǒng)計(jì)方法更有優(yōu)勢(shì)。

2006年，Chiu團(tuán)隊(duì)[19]提出了一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)識(shí)別老年人的骨質(zhì)疏松癥（男性157名，女性1 246名）。研究人群隨機(jī)分為三組，訓(xùn)練組703名，驗(yàn)證組350名，測(cè)試組350名。輸入變量包括人口統(tǒng)計(jì)特征、人體測(cè)量和臨床數(shù)據(jù)。輸出變量為非骨質(zhì)疏松組（T值大于-2.5分）或骨質(zhì)疏松組（T值為-2.5分或更低），按雙能X射線吸收測(cè)定法測(cè)量分類(lèi)。

在2007、2008和2009年，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）技術(shù)結(jié)合骨密度指標(biāo)及多種參數(shù)用于提升X線或超聲圖像對(duì)骨質(zhì)疏松的評(píng)估效果[20]，使用SVM技術(shù)將各種紋理參數(shù)與骨密度參數(shù)相結(jié)合，并指出最有希望的參數(shù)組合，以區(qū)分骨質(zhì)疏松性骨折組和非骨折組。2008年，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于骨骼X線圖像進(jìn)行圖像像素點(diǎn)識(shí)別和定量分析，并能結(jié)合提取圖像特征[21]。

2.3 深度學(xué)習(xí)技術(shù)輔助骨質(zhì)疏松影像學(xué)診斷

深度學(xué)習(xí)（deep learning）是機(jī)器學(xué)習(xí)中一種基于對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行表征學(xué)習(xí)的方法。在這種方法中，復(fù)雜的多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)通過(guò)將輸入信息轉(zhuǎn)換為多個(gè)抽象層次來(lái)自動(dòng)學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)的表示。其動(dòng)機(jī)在于建立、模擬人腦進(jìn)行分析學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，模仿人腦的機(jī)制來(lái)解釋數(shù)據(jù)，如圖像、聲音和文本。對(duì)于圖像中的模式識(shí)別任務(wù)，深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（deep convolutional neural network，DCNN）是最常用的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)。在一個(gè)足夠大的訓(xùn)練集上，DCNN可以學(xué)習(xí)通過(guò)反向傳播迭代調(diào)整其權(quán)重，從給定任務(wù)的訓(xùn)練樣本中自動(dòng)提取相關(guān)特征。由于學(xué)習(xí)過(guò)程是自動(dòng)化的，深度學(xué)習(xí)可以輕松地分析數(shù)千或數(shù)百萬(wàn)個(gè)案例。因此，只要訓(xùn)練集足夠大且多樣化，能夠進(jìn)行分析，深度學(xué)習(xí)就可以更穩(wěn)健地應(yīng)對(duì)不同類(lèi)別之間的特征差異[22]。

在骨質(zhì)疏松診斷和骨折預(yù)測(cè)領(lǐng)域，醫(yī)學(xué)影像占據(jù)主導(dǎo)地位。近年來(lái)，一些研究已經(jīng)使用深度學(xué)習(xí)算法根據(jù)醫(yī)學(xué)圖像來(lái)診斷骨質(zhì)疏松。因此筆者總結(jié)現(xiàn)有深度學(xué)習(xí)結(jié)合骨質(zhì)疏松影像學(xué)輔助診斷的研究進(jìn)展并進(jìn)行展望，具體研究如表1所示。

表1 深度學(xué)習(xí)技術(shù)和骨質(zhì)疏松影像學(xué)檢查結(jié)合研究

2.3.1 深度學(xué)習(xí)技術(shù)結(jié)合雙能X線吸收測(cè)定法

自從1987年雙光子吸收測(cè)定法轉(zhuǎn)變?yōu)殡p能X射線吸收測(cè)定法（DXA）以來(lái)，DXA就一直作為骨質(zhì)疏松診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”而存在。但是DXA是二維重疊圖像，易受患者體位等因素影響，不能區(qū)分骨小梁和骨皮質(zhì)，不能處理脊柱重疊組織引起的偽影，從而影響B(tài)MD測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性。同時(shí)，高質(zhì)量的DXA測(cè)量需要對(duì)操作技術(shù)人員進(jìn)行細(xì)致的培訓(xùn)，成本較高。Nazia Fathima等[23]于2020年使用一種改進(jìn)的帶注意力單元的U-Net模型，從X線圖像和DXA圖像中準(zhǔn)確地分割出骨骼區(qū)域。建立線性回歸模型，計(jì)算BMD和T值。模型在X線圖像和DXA圖像兩個(gè)數(shù)據(jù)集上都實(shí)現(xiàn)了88%的準(zhǔn)確率。2021年，Yang等[24]提出一種基于Resblock的深度學(xué)習(xí)方法，用于在雙能X射線成像中精確自動(dòng)分割尺骨和橈骨，有利于應(yīng)用于骨密度的測(cè)量和骨質(zhì)疏松的診斷。通過(guò)結(jié)合深度學(xué)習(xí)技術(shù)，可以針對(duì)DXA圖像進(jìn)行骨質(zhì)情況識(shí)別判斷，提升了雙能X線吸收測(cè)定法檢測(cè)骨質(zhì)疏松的能力。

2.3.2 深度學(xué)習(xí)技術(shù)結(jié)合X線平片

骨骼X線平片圖像是骨質(zhì)疏松診斷最常見(jiàn)的檢查手段。骨質(zhì)疏松在X線平片上顯示為骨小梁稀疏、骨密度降低[3]。但X線沒(méi)有提供任何圖像的臨床解釋及與骨折風(fēng)險(xiǎn)狀況相關(guān)的任何參數(shù)，無(wú)法靈敏顯示早期的骨量變化。2018年，Areeckal等[25]訓(xùn)練人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）分類(lèi)器模型，利用手和腕部X線光片的皮質(zhì)放射測(cè)量和松質(zhì)層紋理分析數(shù)據(jù)來(lái)早期診斷骨量減少和骨量正常，訓(xùn)練數(shù)據(jù)中準(zhǔn)確率為94.3%，測(cè)試數(shù)據(jù)中準(zhǔn)確率為88.5%。2020年，Zhang等[26]則基于腰椎X射線圖像，通過(guò)DCNN模型實(shí)現(xiàn)了對(duì)骨量減少和骨質(zhì)疏松癥的分類(lèi)。隔年臺(tái)灣桃園長(zhǎng)庚紀(jì)念醫(yī)院的Hsieh等[27]提出了一種使用X線平片識(shí)別骨折、預(yù)測(cè)骨密度和評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)的自動(dòng)化工具，對(duì)骨質(zhì)疏松癥的陽(yáng)性或陰性預(yù)測(cè)值為95%，可能有助于識(shí)別骨質(zhì)疏松癥的高?；颊摺Ｍㄟ^(guò)訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)模型，實(shí)現(xiàn)在X線平片上即可輔助診斷骨質(zhì)疏松癥的目的，有效減輕醫(yī)院的診療壓力及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2.3.3 深度學(xué)習(xí)技術(shù)結(jié)合計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查（CT）

隨著深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，2018年Tomita等[28]利用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)從CT掃描的每個(gè)切片中提取放射特征，檢測(cè)胸部、腹部和骨盆CT檢查中的偶發(fā)骨質(zhì)疏松性脊椎骨折，準(zhǔn)確率達(dá)89.2%，與放射科醫(yī)生在真實(shí)臨床環(huán)境中的表現(xiàn)相符。2019年，Krishnaraj等[29]將CT圖像和DXA檢查相結(jié)合，描述一種使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法從常規(guī)獲取的CT檢查中模擬腰椎DXA評(píng)分的方法，能夠有效識(shí)別骨質(zhì)疏松和骨量減少，準(zhǔn)確率高達(dá)82%，填補(bǔ)了骨密度篩查領(lǐng)域的空白。2020年，Yasaka團(tuán)隊(duì)[30]利用深度學(xué)習(xí)模型從平掃的腹部CT圖像中預(yù)測(cè)腰椎的骨密度（BMD），CNN模型估計(jì)的骨密度值與DXA獲得的骨密度值顯著相關(guān)，實(shí)現(xiàn)了骨密度值在CT圖像上的量化。2021年，中山大學(xué)Fang等[31]則使用定量計(jì)算機(jī)斷層掃描（QCT）測(cè)量的值為分析的標(biāo)準(zhǔn)，提出一種基于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的CT圖像椎體分割和骨密度（BMD）計(jì)算的全自動(dòng)方法，可能有助于臨床醫(yī)生在脊柱或腹部CT掃描中進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥篩查。從而實(shí)現(xiàn)了CT水平上醫(yī)生級(jí)別的骨礦物質(zhì)密度計(jì)算和骨質(zhì)疏松篩查。2.3.4深度學(xué)習(xí)技術(shù)結(jié)合磁共振檢查（MRI）

磁共振成像（MRI）提供了一種在不使患者暴露于電離輻射的情況下對(duì)肌肉、骨骼系統(tǒng)進(jìn)行成像的方法。核磁共振成像常用于軟組織成像，如肌肉、軟骨和骨髓，并且對(duì)骨骼中的微觀結(jié)構(gòu)變化敏感，這反過(guò)來(lái)又可能有助于預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于骨組織的快速信號(hào)衰減和低質(zhì)子密度，骨皮質(zhì)和骨小梁的定量評(píng)估具有挑戰(zhàn)性[32-33]。Deniz等[32]于2018年提出了一種基于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（deep convolutional neural networks，CNNs）的股骨近端自動(dòng)分割方法?；贑NNs的股骨近端自動(dòng)分割精度為0.95±0.02。CNNs提供的高分割精度有助于將骨質(zhì)量的結(jié)構(gòu)MRI測(cè)量應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的臨床實(shí)踐。2021年，Yabu等[34]構(gòu)建了一種在磁共振圖像上檢測(cè)骨質(zhì)疏松性椎體骨折的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN），模型的準(zhǔn)確率為88%，外科醫(yī)生的準(zhǔn)確率為87%和80%，模型診斷準(zhǔn)確性可與兩位脊柱外科醫(yī)生相媲美。

3 小結(jié)與展望

筆者通過(guò)文獻(xiàn)檢索，梳理骨質(zhì)疏松癥常見(jiàn)影像學(xué)診斷方法，并對(duì)深度學(xué)習(xí)技術(shù)輔助骨質(zhì)疏松癥影像診斷進(jìn)行總結(jié)。目前骨質(zhì)疏松篩查可以通過(guò)DXA檢查、QCT檢查對(duì)就診者骨質(zhì)進(jìn)行定量評(píng)估[7,10]，也可以經(jīng)由深度學(xué)習(xí)模型識(shí)別影像數(shù)據(jù)紋理、形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)等特征來(lái)提示骨質(zhì)情況[25]，并且通過(guò)結(jié)合定量手段，也可以實(shí)現(xiàn)基于深度學(xué)習(xí)技術(shù)的骨質(zhì)疏松影像學(xué)輔助診斷定量精確評(píng)估[30]。通過(guò)深度學(xué)習(xí)技術(shù)的結(jié)合，可以基本實(shí)現(xiàn)臨床醫(yī)生的骨質(zhì)疏松診斷水平[32,34]，有助于解決骨質(zhì)疏松影像檢查的設(shè)備依賴(lài)性，從而實(shí)現(xiàn)廣泛的早期篩查；綜合醫(yī)院日常診療工作繁重，基層醫(yī)院醫(yī)生診療水平有限，容易出現(xiàn)影像診斷的漏診和誤診，造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，對(duì)患者生命健康造成損傷，通過(guò)深度學(xué)習(xí)技術(shù)輔助診斷，可以大大減輕診療壓力，提升診療精確度。雖然目前臨床上對(duì)于深度學(xué)習(xí)技術(shù)在骨質(zhì)疏松癥的使用已經(jīng)有了一定的研究。但是筆者發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的研究存在一些局限性：①研究數(shù)據(jù)多為同設(shè)備采集，缺乏不同設(shè)備、地域、人群的數(shù)據(jù)對(duì)比，模型診斷精確度提升有瓶頸；②同時(shí)研究影像數(shù)據(jù)集量較小，缺乏大規(guī)模公共數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)庫(kù)的建立存在著一定的倫理和患者隱私上的困擾；③骨質(zhì)疏松癥的識(shí)別不能形成時(shí)間維度的判斷，缺乏患者的預(yù)防、診斷、治療、用藥、康復(fù)運(yùn)動(dòng)、后期保養(yǎng)等全過(guò)程。因此，我們應(yīng)當(dāng)著力于提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，建立數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化體系，同時(shí)不斷升級(jí)優(yōu)化深度學(xué)習(xí)算法。此外，還可研究多模態(tài)數(shù)據(jù)與深度學(xué)習(xí)技術(shù)結(jié)合助力骨質(zhì)疏松癥的影像診斷和早期篩查。

骨質(zhì)疏松癥是一種無(wú)聲的疾病，影響了全世界的人口，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重傷害，劇烈疼痛，長(zhǎng)期喪失活動(dòng)能力甚至過(guò)早死亡[35]。人工智能的最新發(fā)展在輔助骨質(zhì)疏松癥影像診斷方面取得了成功應(yīng)用?，F(xiàn)階段的研究多集中骨質(zhì)疏松進(jìn)展的某一階段，未來(lái)利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)搭建模型來(lái)開(kāi)展骨質(zhì)疏松患者疾病相關(guān)因素研究，結(jié)合影像數(shù)據(jù)進(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)分析及早期篩查，實(shí)現(xiàn)對(duì)高危人群精準(zhǔn)有效的早期干預(yù)措施和健康管理；在診療階段，定量評(píng)估，提高骨質(zhì)疏松的影像診斷效率，減輕醫(yī)療壓力，通過(guò)對(duì)患者骨質(zhì)的準(zhǔn)確評(píng)估，明確藥物療效；在康養(yǎng)階段，對(duì)患者骨質(zhì)健康進(jìn)行長(zhǎng)期管理，最終打造針對(duì)骨質(zhì)疏松患者的全流程防護(hù)機(jī)制，同時(shí)結(jié)合我國(guó)5G通信和大數(shù)據(jù)技術(shù)，有助于解決區(qū)域醫(yī)療發(fā)展及醫(yī)療資源配置不均衡的情況，減輕患者和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高區(qū)域整體醫(yī)療水平。