郭月歡，甘惠中

（安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 合肥 230000）

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷[1]。NAFLD 已被認(rèn)為是全球公共衛(wèi)生問題，影響普通人口的20%～45%，在2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中上升至70%，在病態(tài)肥胖患者中上升至90%[2，3]。NAFLD 是肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝移植的主要原因。NAFLD的自然史分為單純脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），可伴或不伴有纖維化，如果不積極預(yù)防或治療，NAFLD可進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是寄生于消化道的微需氧菌，其與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等消化道疾病的發(fā)生關(guān)系密切。與NAFLD的高流行率類似，H.pylori也在世界范圍內(nèi)廣泛流行，其平均患病率約為58%[4]。近年來國(guó)內(nèi)外研究表明[5-8]，H.pylori 感染可能促進(jìn)NAFLD的發(fā)生和發(fā)展，H.pylori 有望成為臨床上逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪肝病情的新靶點(diǎn)。但是也有部分學(xué)者認(rèn)為[9-11]，NAFLD 和H.pylori 之間沒有關(guān)系，甚至有報(bào)道提出H.pylori的患者比非感染者具有更低的NASH 率?；诖?，本研究主要探討H.pylori 感染與NAFLD的關(guān)系，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年5 月-2021 年6 月安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院體檢中心進(jìn)行健康體檢的人群共960 人，其中男570 人，女390 人。納入標(biāo)準(zhǔn)：行14C-尿素呼氣實(shí)驗(yàn)檢測(cè)H.pylori及腹部超聲檢查，且具有完整體檢數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1 個(gè)月使用過抗生素、鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑；②有病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；③有腫瘤病史，有胃部分或全部切除手術(shù)史，嚴(yán)重肝腎功能不全者；④過去12 個(gè)月每周攝入乙醇量≥210 g（男）或≥140 g（女）者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 通過問卷調(diào)查以及電話隨訪的方式收集患者的吸煙史、飲酒史、既往病史（糖尿病史、高血壓史、肝腎疾病史、腫瘤病史、手術(shù)史等）資料、體格檢查資料[體檢當(dāng)日測(cè)量身高、體重、血壓，由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員使用專用儀器測(cè)量。計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體重/身高2]。根據(jù)《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》標(biāo)準(zhǔn)[12]：BMI＜18 kg/m2時(shí)為消瘦；BMI＜24 kg/m2且≥18 kg/m2時(shí)為正常；≥24 kg/m2且＜28 kg/m2時(shí)為超重；≥28 kg/m2時(shí)為肥胖。

1.2.2 血液化驗(yàn)檢測(cè) 受檢者清晨空腹采集靜脈血，檢測(cè)空腹血糖（GLU）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、尿酸等指標(biāo)。

1.2.3 腹部B 超檢查 應(yīng)用飛利浦（意大利）PHILIPSIU22 高分辨率多功能彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)。受試者空腹10～12 h，每位受檢者由2 名技術(shù)精湛、經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師進(jìn)行腹部超聲檢查，并統(tǒng)一出具報(bào)告。

1.2.4 H.pylori 檢測(cè) 采用14C-尿素呼氣試驗(yàn)試劑盒檢測(cè)，由專業(yè)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行檢測(cè)；檢測(cè)方法：受檢者空腹或禁食2 h 以上接受檢測(cè)，維持正常呼氣，將吸管插入1 個(gè)樣品管底部，用吸管將氣呼入樣品管持續(xù)4～5 s，拔出吸管，立即扭緊試管蓋，此收集的為0 min 呼氣；受試者用80～100 ml 涼飲用水送服尿素14C 顆粒后，靜坐；30 min 后受試者按上述收集方法收集呼氣，將收集的0、30 min的呼氣樣品管在相應(yīng)的儀器上進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)《第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》，14C-尿素呼氣試驗(yàn)陽性可診斷H.pylori 現(xiàn)癥感染[13]。

1.2.5 分組方法 根據(jù)體檢數(shù)據(jù)，將人群分為NAFLD組和非NAFLD 組。NAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)肝病學(xué)會(huì)2011 年臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]：①腹部B 超檢測(cè)肝脂肪變性；②肝臟附近回聲呈彌漫性增強(qiáng)，強(qiáng)于腎、脾；③肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸減弱；④肝內(nèi)導(dǎo)管結(jié)構(gòu)不清晰；⑤無明顯飲酒量或每周＜210 g（男）或＜140 g（女）飲酒量；⑥無慢性肝病的共存原因，如丙型肝炎、藥物治療、腸外營(yíng)養(yǎng)、威爾森氏病或嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析應(yīng)用非條件Logistic 回歸分析，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD 組和非NAFLD 組臨床資料比較NAFLD 組吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、H.pylori陽性檢出率、頸部血管斑塊檢出率、BMI、ALT、AST、GGT、ALP、TG、TC、LDL-C、尿酸、HbA1c 水平高于非NAFLD 組，HDL-C 水平低于非NAFLD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 NAFLD 組和非NAFLD 組臨床資料比較[，n（%）]

表1 NAFLD 組和非NAFLD 組臨床資料比較[，n（%）]

2.2 NAFLD 組中H.pylori 陽性與H.pylori 陰性者臨床資料比較 H.pylori 陽性者高血壓病史、頸部血管斑塊檢出率、BMI、TC、LDL-C 高于H.pylori 陰性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 NAFLD 組中H.pylori 陽性與H.pylori 陰性臨床資料比較[，n（%）]

表2 NAFLD 組中H.pylori 陽性與H.pylori 陰性臨床資料比較[，n（%）]

2.3 NAFLD 多因素回歸分析 多因素Logistic 回歸分析顯示，BMI、TG、HbA1c、H.pylori 感染是NAFLD的相關(guān)因子（P＜0.05），見表3。

表3 NAFLD 多因素Logistic 回歸分析

3 討論

研究指出[15]，在病態(tài)肥胖患者中活動(dòng)性H.pylori感染與NAFLD 獨(dú)立相關(guān)。另有研究表明[16]，與H.pylori 陰性者相比，H.pylori 陽性者的NAFLD 患病率、ALT、AST、空腹血糖水平均顯著升高，且H.pylori感染是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與脂肪變性程度的增加有關(guān)。目前較多研究指出H.pylori 影響NAFLD的機(jī)制可能如下：①H.pylori 感染增加胃腸道上皮的滲透性，從而有利于腸道微生物群及其代謝物易位到門脈循環(huán)中，在肝細(xì)胞激活炎癥，從而促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展；②通過誘導(dǎo)某些血管活性和促炎介質(zhì)的釋放，包括白細(xì)胞介素（IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、干擾素-γ、白三烯、前列腺素）和急性期蛋白（C 反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原），它們與代謝綜合征（MetS）和NAFLD的病理生理學(xué)有關(guān)；③H.pylori相關(guān)的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)與維生素B12/葉酸缺乏相關(guān)的萎縮性胃炎、細(xì)胞凋亡和脂聯(lián)素的下調(diào)可能構(gòu)成了H.pylori 和NAFLD 之間的其他致病聯(lián)系[17]。

本研究結(jié)果表明，NAFLD 組吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、H.pylori 陽性檢出率、頸部血管斑塊檢出率、BMI、ALT、AST、GGT、ALP、TG、TC、LDL-C、尿酸、HbA1c 水平高于非NAFLD 組，HDL-C 水平低于非NAFLD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；H.pylori 陽性者高血壓病史、頸部血管斑塊檢出率、BMI、TC、LDL-C 高于H.pylori 陰性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明H.pylori 感染可能通過影響脂質(zhì)代謝，從而影響NAFLD的發(fā)生發(fā)展。此外，本研究中多因素Logistic 回歸分析顯示，BMI、TG、HbA1c、H.pylori 感染是NAFLD的相關(guān)因子（P＜0.05），與Cai O 等[18]研究結(jié)果較不一致，其原因可能與H.pylori的檢測(cè)方法不同、受檢者脂肪肝的嚴(yán)重程度不同、樣本量有限等因素有關(guān)。

NAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，“多重平行打擊”機(jī)制認(rèn)為包括胰島素抵抗（IR）、脂肪組織分泌的激素、營(yíng)養(yǎng)因素、腸道微生物群在內(nèi)的多重?fù)p傷共同作用于遺傳易感者以誘發(fā)NAFLD。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BMI、TG、HbA1c、H.pylori 感染是NAFLD的相關(guān)因子[19]。肥胖人群常常合并長(zhǎng)期高糖或高脂肪飲食，富含碳水化合物或脂肪的飲食會(huì)導(dǎo)致肝臟中過多的脂肪堆積，從而成為NAFLD 發(fā)病機(jī)制的起點(diǎn)。體內(nèi)大量游離脂肪酸（FFA）和TG 在肝臟組織蓄積，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大，從而導(dǎo)致脂肪因子（如瘦素/脂聯(lián)素比率增加，白介素和腫瘤壞死因子釋放）改變，使肝臟處于慢性低度炎癥狀態(tài)。脂肪以TG 形式積聚到肝細(xì)胞中，當(dāng)TG 堆積超過肝臟的代償范圍，便會(huì)出現(xiàn)脂毒性，活性氧產(chǎn)生，脂肪炎癥和肝細(xì)胞功能障礙，從而導(dǎo)致NAFLD/NASH的發(fā)展。HbA1c 可以反映近2～3 個(gè)月平均血糖水平，血糖升高會(huì)促進(jìn)胰島素釋放，長(zhǎng)時(shí)間的高血糖刺激容易產(chǎn)生IR。IR 一方面導(dǎo)致脂肪組織中的脂肪分解，為肝臟提供FFA，另一方面促進(jìn)肝臟從頭脂肪生成，導(dǎo)致脂肪在肝臟中進(jìn)一步積累。本研究指出合并H.pylori 感染的NAFLD患者血脂水平更高，提示H.pylori 感染可能通過干擾脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性參與NAFLD的發(fā)展。

綜上所述，NAFLD 與肥胖、H.pylori 感染、TG、HbA1c 水平升高有關(guān)。IR 可能是連接上述相關(guān)因子與NAFLD的橋梁。H.pylori 可能通過干擾脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性參與NAFLD的發(fā)展。