王欣鑫 李淵 楊曉軍

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上第五大癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因［1］。目前，HCC的治療除了手術(shù)切除、器官移植以及局部消融等單一治療方法，還包括多學(xué)科綜合治療方法［2］。肝切除術(shù)通常是HCC首選治療，但常由于剩余肝容量不足、肝儲備功能差以及多發(fā)癌灶的存在，使手術(shù)療效降低。肝移植是另一種有效的治療HCC方法，但由于其受供肝來源和患者選擇的限制而不能作為首選方法［3］。射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）是目前最常用的局部治療方法，特別是對于老年重癥肝硬化等疾病的患者［2］。非手術(shù)治療中經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是常用的方法之一，它可以減緩腫瘤的進展，也可與靶向化療相結(jié)合［4，5］。在當(dāng)前多學(xué)科治療理念的推動下，TACE聯(lián)合RFA也是一種常規(guī)治療方法。既往研究表明，TACE與RFA聯(lián)合治療3～7cm HCC比單獨RFA更有效［6］。此外，很少有系統(tǒng)的評論和Meta分析提供足夠的證據(jù)證明TACE與RFA聯(lián)合治療HCC的效果優(yōu)于RFA，但它有一項納入研究被撤回納入。因此，在本研究中，我們通過對這些RCTs的Meta分析來評估TACE與RFA聯(lián)合治療的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者被診斷為HCC；（2）比較TACE聯(lián)合RFA治療和單純RFA治療HCC的RCTs；（3）HCC沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移；（4）可提取OS、RFS、腫瘤進展率和并發(fā)癥發(fā)生率的原始數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前對肝癌進行過其他治療；（2）無法獲得全文的研究；（3）未充分報道相關(guān)數(shù)據(jù)的研究。

1.2 檢索策略及數(shù)據(jù)收集 檢索1983年1月至2020年11月期間在PubMed數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、EMBASE數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫（WanFang）發(fā)表的全文文章。語言選擇中文和英文。檢索時使用以下關(guān)鍵詞：肝細胞癌、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)、射頻消融術(shù)，英文檢索詞為Hepatocellular Carcinomas，Liver Cell Carcinomas，Liver Cancer，Radiofrequency Ablation，RFA，transcatheter arterial chemoembolization和TACE。此外，我們還審閱了原始試驗的參考文獻列表以確定其他可能符合條件的文獻。

1.3 相關(guān)結(jié)果定義 本研究中，TACE與RFA聯(lián)合治療定為TACE-RFA組，單獨RFA治療定為RFA組。主要結(jié)局指標(biāo)是總生存率（OS），OS定義為從治療開始到最后一次CT隨訪檢查或死亡的生存人數(shù)。次要結(jié)局指標(biāo)無復(fù)發(fā)生存率（RFS）定義為從治療開始到最后一次CT隨訪檢查腫瘤局部進展、肝臟新病變、遠處轉(zhuǎn)移或死亡的存活人數(shù)。其他結(jié)局指標(biāo)是腫瘤進展率，其定義為治療后腫瘤增強或消融區(qū)域周圍出現(xiàn)新病變的人數(shù)。并發(fā)癥是指在治療過程中出現(xiàn)與TACE-RFA或RFA相關(guān)的其他或幾種疾病。

1.4 提取資料及質(zhì)量評估 依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位研究人員進行數(shù)據(jù)提取并交叉核對數(shù)據(jù)。如若資料處理意見不同，則討論解決或者與第三方討論解決。研究數(shù)據(jù)主要包括：（1）一般資料，即作者、文章發(fā)表年份、數(shù)據(jù)來源國家、研究類型、各組患者人數(shù)、藥物類型、性別、腫瘤平均大小、平均隨訪時間等；（2）結(jié)局指標(biāo)：即RFS率、OS率、腫瘤進展率及并發(fā)癥。質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作工具評估RCT的質(zhì)量和偏倚風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計分析 TACE－RFA組和RFA治療組的連續(xù)性數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差記錄，二分類數(shù)據(jù)以病例數(shù)記錄。計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，計數(shù)資料采用相對危險度（risk ration，RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，效應(yīng)量均提供點估計值和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。

采用Cochrane協(xié)作軟件（RevMan 5.3版）進行Meta分析。采用CochranQ檢驗進行異質(zhì)性分析（檢驗標(biāo)準(zhǔn)α=0.1），同時用I2值定量判斷異質(zhì)性。當(dāng)I2＞50%時，研究間的異質(zhì)性較高；當(dāng)25%＜I2≤50%時，各研究間的異質(zhì)性較低；當(dāng)I2≤25%時，各研究間的異質(zhì)性最低。在未觀察到顯著異質(zhì)性（I2≤50%，P＞0.1）時，使用固定效應(yīng)模型；當(dāng)存在顯著異質(zhì)性時，采用隨機效應(yīng)模型（I2＞50%，P≤0.1）。P＜0.05被認(rèn)為是顯著的差異。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初步檢索到3487篇文獻，將所有文獻導(dǎo)入Endnote軟件，刪除重復(fù)文獻469篇。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過文章題目、摘要及全文內(nèi)容鑒別后刪除3481篇文獻，最終共納入6篇全文發(fā)表的RCTs，共包括271例接受TACE-RFA治療的肝細胞癌患者和256例接受RFA治療的肝細胞癌患者，其中5例為原發(fā)性肝癌患者，1例為復(fù)發(fā)性肝癌患者。具體的研究選擇過程如圖1所示，納入的6個RCTs特征如表1所示，這6個試驗的質(zhì)量如圖2所示，總體上質(zhì)量較好。

圖1 文獻的檢索和篩選流程圖

表1 納入Meta分析研究的一般資料

圖2 納入隨機對照的質(zhì)量評估圖（偏倚風(fēng)險總結(jié)）

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總生存率。包括527例患者的6項研究報告了1年OS［6-11］。Meta分析顯示，TACE-RFA組1年OS高于RFA組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=2.46；95%CI：1.37～4.39；P=0.002）。結(jié)果之間沒有明顯的異質(zhì)性（I2=0%，P=0.95）。包括491例患者的5項研究報告了3年OS［6-8，10-11］。TACE-RFA組3年OS為70.9%（175/247），RFA組為59.4%（145/244）。Meta分析顯示，TACERFA組與RFA組比較結(jié)果有顯著性差異（OR=1.74；95%CI：1.17～2.59；P=0.006）。結(jié)果之間沒有明顯的異質(zhì)性（I2=0%，P=0.51）。包括454例患者的4項研究報告了5年OS［6，8，9，11］。TACE-RFA組的5年OS為62.3%（142/228），RFA組為43.8%（99/226）。Meta分析顯示，TACERFA組與RFA組比較結(jié)果有顯著性差異（OR=2.19；95%CI：1.49～3.22；P＜0.0001）。結(jié)果的異質(zhì)性較低（I2=28%，P=0.24）。見圖3。

2.2.2 無復(fù)發(fā)生存率。包括454例患者的4項研究報告了3年RFS［6-8，10］。TACE-RFA組3年RFS為49.6%（113/228），RFA組為34.5%（78/226）。Meta分析顯示，TACE-RFA組與RFA組比較結(jié)果有顯著性差異（OR=1.92，95%CI：1.30～2.82，P=0.0009）。結(jié)果的異質(zhì)性較低（I2=34%，P=0.21）。

此外，有三項研究417例患者報告了5年RFS率［6，7，8，5］，TACE-RFA組5年RFS率高于RFA組。結(jié)果之間沒有明顯的異質(zhì)性（I2=0%，P=0.95）。所以我們使用了固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，TACE-RFA組與RFA組比較有顯著性差異（OR=1.81，95%CI：1.21～2.70，P=0.004）。見圖3。

圖3 總生存率及無復(fù)發(fā)生存率比較的森林圖

2.2.3 腫瘤進展率。包括490例患者的5項研究報告了腫瘤進展率［6-10］。TACE-RFA組腫瘤進展率為23.8%（60/252），RFA組為35.3%（84/238）。結(jié)果的異質(zhì)性較低（I2=44%，P=0.13）。所以我們使用了固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，TACE-RFA組與RFA組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.57；95%CI：0.38～0.85；P=0.005）。見圖4。

2.2.4 并發(fā)癥。5項研究報道了TACE-RFA或單獨RFA治療后的主要并發(fā)癥，其中包括肝衰竭、持續(xù)性黃疸、胃出血、腹水等［6-10］。然而，有一項研究沒有報道有并發(fā)癥患者的具體數(shù)量。最后，本Meta分析顯示，有4項研究分別針對兩種不同治療后的并發(fā)癥［6，8-10］，TACE-RFA組和RFA組的并發(fā)癥發(fā)生率分別為2.61%（4/153）和7.38%（11/149）。Meta分析顯示TACE-RFA與RFA治療后并發(fā)癥發(fā)生率相似，無顯著性差異，結(jié)果間存在較大的異質(zhì)性（I2=67%，P=0.03），因此采用隨機效應(yīng)模型。見圖4。

圖4 腫瘤進展率及并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖

3 討論

手術(shù)治療是HCC的首選治療方法，但由于肝癌患者多為慢性肝硬化，或確診時多數(shù)患者已達到中晚期，只能切除20%～30%。近年來，局部消融治療的發(fā)展，使得一些不適合肝切除術(shù)的HCC患者有了根治性治療的機會。局部消融治療是在影像醫(yī)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)下，以腫瘤為靶點，利用直接殺滅局部腫瘤組織的一種治療方法［2］。RFA是一種治療肝癌常用的微創(chuàng)消融方法。有研究表明，在無血管、膽管及鄰近器官侵犯及遠處轉(zhuǎn)移的情況下，RFA對肝功能分級為Child-pugh A/B級的HCC患者具有根治性治療效果［12，13］。然而，腫瘤大小對RFA的療效有顯著影響。Livraghi等研究表明，最大直徑3～5cm的病灶，RFA術(shù)后壞死率為60%，且腫瘤最大直徑＞5cm，腫瘤總壞死率僅為24%，因為當(dāng)腫瘤較大或位置特殊時，RFA范圍難以完全覆蓋腫瘤的安全邊緣［14］。多學(xué)科綜合治療是近年來受到高度重視的治療模式，既有助于肝癌的診斷。也從過去的單一治療方式，轉(zhuǎn)變?yōu)榘ㄊ中g(shù)、肝移植、局部消融、TACE、放療、全身化療、靶向治療等多種聯(lián)合應(yīng)用的新模式。

TACE和RFA聯(lián)合治療已逐漸廣泛應(yīng)用于肝細胞癌的治療中。Jiang等人［15］已經(jīng)證明TACE-RFA能有效控制肝癌病變的生長，抑制腫瘤細胞活性，但也有學(xué)者認(rèn)為TACE-RFA和RFA的效果相似［16］。然而，在本Meta分析中，雖然1年OS沒有顯著差異，但我們發(fā)現(xiàn)TACE-RFA組的3年或5年OS高于RFA組，且二者具有顯著性差異。此結(jié)果與一項薈萃分析的結(jié)果一致［17］。TACE-RFA治療后OS高的原因可能是：第一，聯(lián)合治療時，碘化物在病灶周圍析出。因此，它不僅可以作為RFA的標(biāo)志，便于操作者識別消融區(qū)域，還可以作為導(dǎo)熱介質(zhì)，提高消融效率，使周圍的HCC微環(huán)境保持在靜態(tài)狀態(tài)。通過提高消融效果，可以減少腫瘤復(fù)發(fā)［18］；其次，TACE可以通過阻斷血流進入腫瘤減少RFA過程中的熱損失［19］；第三，針對惡性腫瘤的化療藥物增加了高體溫對癌細胞的影響。最后，TACE可以進一步治療肉眼或影像檢查無法發(fā)現(xiàn)的微小病變，從而提高患者的OS。

腫瘤的復(fù)發(fā)和進展是影響HCC患者預(yù)后的主要危險因素［20］。目前認(rèn)為肝內(nèi)復(fù)發(fā)的起源有兩種，一種是單克隆起源，另一種是多克隆起源。前者是指射頻消融術(shù)前或術(shù)中其他部位發(fā)生小病變而導(dǎo)致原有病變復(fù)發(fā)。此外，術(shù)中殘留的小病變引起的復(fù)發(fā)也被總結(jié)為單克隆起源，一般來說，單克隆復(fù)發(fā)的起源是早期，即早期復(fù)發(fā)［21］。后者是指在肝炎或肝硬化的病理環(huán)境下殘余肝上出現(xiàn)的新腫瘤。換句話說，它的復(fù)發(fā)是由肝臟自身的高危狀況引起的。一般這種模式的復(fù)發(fā)時間較晚，稱為長期復(fù)發(fā)［22］。根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)時間可大致判斷復(fù)發(fā)模式，目前有研究認(rèn)為術(shù)后復(fù)發(fā)＜2年為早期復(fù)發(fā)，術(shù)后復(fù)發(fā)2年為晚期復(fù)發(fā)［22］。但也有學(xué)者認(rèn)為早期復(fù)發(fā)是指在術(shù)后1年甚至6個月內(nèi)出現(xiàn)的HCC的復(fù)發(fā)［23］。就我們所知，射頻消融并不是一種適合治療大結(jié)節(jié)或多發(fā)結(jié)節(jié)性腫瘤的方法。此外，Nakashima等人發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)和多發(fā)復(fù)發(fā)結(jié)節(jié)與門靜脈腫瘤血栓有關(guān)［24］。TACE-RFA能有效誘導(dǎo)這些結(jié)節(jié)性壞死，提高腫瘤壞死率，化療抗癌藥物對門靜脈腫瘤血栓也有較好的療效。我們的Meta分析還顯示，TACE-RFA組的3年和5年RFS高于RFA組。而TACE-RFA組的腫瘤進展也低于RFA組。

RFA的主要并發(fā)癥有胃腸道穿孔、膽道狹窄、膽漏、腫瘤播散、膿腫形成、敗血癥、腹膜炎、心臟驟停、肺栓塞等［14］。TACE治療最常見的并發(fā)癥主要表現(xiàn)為急性肝損害、急性腎損害、胃腸道出血、膽囊炎及膽囊穿孔、栓塞劑異位栓塞等。TACE術(shù)后肝功能衰竭是影響生存效益的主要因素，在之前的一項研究中，這種情況發(fā)生在超過50%的患者身上［25］。然而，TACE-RFA術(shù)后的主要并發(fā)癥并不常見。在既往的研究中，TACERFA已經(jīng)被證明是安全的，主要并發(fā)癥的發(fā)生率在0～2.2%之間［26，27］。我們的Meta分析也顯示出TACE-RFA組的并發(fā)癥發(fā)生率低于RFA組，但在本研究中無顯著差異。我們認(rèn)為TACE和RFA聯(lián)合使用可能導(dǎo)致兩種與治療相關(guān)的并發(fā)癥同時發(fā)生，故在統(tǒng)計時將并發(fā)癥發(fā)生數(shù)統(tǒng)計在一起。最后，主要并發(fā)癥發(fā)生的異質(zhì)性（I2=67%）可能是由于使用了不同的主要并發(fā)癥定義。

本篇Meta分析的局限性包括：研究均來自亞洲人群，納入的研究數(shù)量有限，使用了Child-Pugh分級、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、腫瘤分期等方面的差異。這些因素可能會影響結(jié)論的可靠性。

本研究表明，盡管TACE-RFA治療與單獨RFA治療的并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異，但TACE-RFA方案提高了3、5年OS和RFS。結(jié)合臨床預(yù)后的意義，我們認(rèn)為TACE-RFA優(yōu)于單獨RFA，但這些結(jié)果仍需要進一步高質(zhì)量的RCTs來驗證。