李 崇，毛建輝，羅 偉，王秋菊，孫建懷

高血壓深部腦出血是一種致殘率與病死率較高的疾病，起病急，病情進(jìn)展迅速，及時(shí)診治是降低病死率和致殘率的關(guān)鍵[1]。神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)具有視野清晰、操作精細(xì)等優(yōu)點(diǎn)，成為治療高血壓深部腦出血的重要方法，但根據(jù)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及既往報(bào)道，不同患者接受神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)的預(yù)后情況不盡相同，而現(xiàn)階段尚缺乏預(yù)測(cè)預(yù)后的有效手段，故對(duì)此進(jìn)行研究是必要的，且意義重大[2]。脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白(A-FABP)可調(diào)節(jié)脂肪酸代謝、脂類(lèi)生成和降解等，與老年高血壓病患者血壓變異性有關(guān)[3]。而血壓變異性已被證實(shí)與高血壓腦出血發(fā)病及院內(nèi)不良預(yù)后相關(guān)，故推測(cè)A-FABP可能有助于患者預(yù)后的預(yù)測(cè)[4]。白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)是具有趨化作用的炎性細(xì)胞因子，在膠原酶誘導(dǎo)腦出血小鼠模型的腦組織中呈高表達(dá)，并與腦水腫、神經(jīng)元數(shù)量減少有關(guān)，可介導(dǎo)腦損傷[5]。小窩蛋白-1(caveolin-1)表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元等，其基因缺失可導(dǎo)致腦血管結(jié)構(gòu)和血腦屏障功能異常，加重出血性腦損傷[6-7]。但關(guān)于高血壓深部腦出血神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)患者血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1動(dòng)態(tài)變化及預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的報(bào)道鮮見(jiàn)，上述指標(biāo)是否可作為預(yù)測(cè)預(yù)后的標(biāo)志物尚不明確，基于此本研究進(jìn)行相關(guān)探討，以期為臨床早期預(yù)測(cè)預(yù)后提供參考，內(nèi)容報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月—2021年4月衡水市第二人民醫(yī)院和衡水市人民醫(yī)院收治的91例行神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療的高血壓深部腦出血為研究對(duì)象，其中女47例，男44例；年齡48～82(66.24±7.60)歲；發(fā)病至入院時(shí)間2～9(6.42±1.15)h。經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)，丘腦出血破入單側(cè)腦室21例，破入雙腦室54例，破入第三、四腦室16例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合高血壓深部腦出血的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；均行神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療；肝腎功能無(wú)明顯異常。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并煙霧病、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤者；因各種原因脫落失訪者；合并急性心肌梗死等其他急性疾病者；術(shù)前伴有感染者；惡性心律失常者。術(shù)后3個(gè)月采用格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)[9]評(píng)估患者的預(yù)后情況，根據(jù)不同預(yù)后分為不良組(GOS評(píng)分1～3分)24例、良好組(GOS評(píng)分4～5分)67例。

1.2方法

1.2.1資料收集：收集患者年齡、性別、發(fā)病至入院時(shí)間、既往史、收縮壓、舒張壓、高血壓病程等臨床資料，應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[10]評(píng)估患者入院時(shí)神經(jīng)功能缺損情況，并行頭顱CT等影像學(xué)檢查，記錄患者腦出血量。

1.2.2手術(shù)方法：患者均行神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療，采用全身麻醉，行側(cè)腦室顳角穿刺，神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)顳角行血腫清除術(shù)?；颊咄舛揽谏戏? cm，再向后3 cm作為穿刺點(diǎn)，以此為中心做直切口4 cm左右，鉆孔并擴(kuò)大形成骨窗，直徑2.2 cm。硬腦膜“十”字切開(kāi)，腦表面避開(kāi)血管區(qū)電灼皮質(zhì)，腦穿刺針緩慢垂直置入，探及血腫或血性腦脊液后拔出。將神經(jīng)內(nèi)鏡、導(dǎo)管鞘通過(guò)穿刺通道緩慢導(dǎo)入，神經(jīng)內(nèi)鏡下清除丘腦、腦室血腫，止血后生理鹽水沖洗，術(shù)畢在腦室內(nèi)或血腫腔置管引流，常規(guī)關(guān)顱。術(shù)后12 h復(fù)查頭顱CT，若血腫殘留，則注射1萬(wàn)U尿激酶于腦室或血腫腔，夾閉引流管2 h后自然引流，每12小時(shí)重復(fù)1次以上操作，每24小時(shí)復(fù)查一次頭顱CT，當(dāng)血腫量剩余10%左右時(shí)，拔除引流管。

1.2.3檢測(cè)方法：于術(shù)前、術(shù)后2周分別采集患者外周肘部靜脈血5 ml，4 ℃條件下3000 r/min離心15 min，分離上清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平，A-FABP試劑盒購(gòu)于上海語(yǔ)純生物科技有限公司，IL-1β試劑盒購(gòu)于上海臻科生物科技有限公司，caveolin-1試劑盒購(gòu)于上海瑞番生物科技有限公司。檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3觀察指標(biāo) ①比較兩組基線資料。②比較兩組術(shù)前和術(shù)后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平。③Pearson相關(guān)性和偏相關(guān)性分析術(shù)后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1與術(shù)后3個(gè)月GOS評(píng)分的關(guān)系。④分析術(shù)后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1基線資料比較 兩組年齡、性別、發(fā)病至入院時(shí)間、既往史、收縮壓、舒張壓、高血壓病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不良組NIHSS評(píng)分、腦出血量>30 ml比例均高于良好組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同預(yù)后高血壓深部腦出血兩組基線資料比較

2.2手術(shù)前后血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平比較 術(shù)前，兩組血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后2周，兩組血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平均低于術(shù)前，且不良組高于良好組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同預(yù)后高血壓深部腦出血兩組手術(shù)前后血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平比較

2.3術(shù)后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1與術(shù)后3個(gè)月GOS評(píng)分的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析顯示，高血壓深部腦出血患者術(shù)后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1與術(shù)后3個(gè)月GOS評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.682、-0.675、-0.720，P均<0.001)。見(jiàn)圖1。偏相關(guān)性分析顯示，控制混雜因素后，術(shù)后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1仍與術(shù)后3個(gè)月GOS評(píng)分相關(guān)(P<0.01)。見(jiàn)表3。

圖1 高血壓深部腦出血患者術(shù)后2周血清AFABP、IL1β、caveolin1與術(shù)后3個(gè)月GOS評(píng)分相關(guān)性

表3 高血壓深部腦出血患者術(shù)后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1與術(shù)后3個(gè)月GOS評(píng)分的偏相關(guān)性分析

2.4術(shù)后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，術(shù)后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1聯(lián)合預(yù)測(cè)高血壓深部腦出血患者預(yù)后的曲線下面積(AUC)為0.915，明顯高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)，其敏感度為87.50%，特異度85.07%。見(jiàn)表4、圖2。

表4 術(shù)后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1預(yù)測(cè)高血壓深部腦出血患者預(yù)后的價(jià)值

圖2 術(shù)后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1預(yù)測(cè)高血壓深部腦出血患者預(yù)后的ROC曲線

3 討論

高血壓深部腦出血發(fā)病原因復(fù)雜，涉及動(dòng)脈粥樣硬化、血壓變異增大、血管內(nèi)皮損傷等多個(gè)方面，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療后，雖能清除血腫，保護(hù)神經(jīng)功能，但無(wú)法保證患者一定能獲得滿意的預(yù)后效果，因此早期預(yù)測(cè)預(yù)后對(duì)臨床決策、干預(yù)等具有積極參考意義。

A-FABP屬脂肪酸結(jié)合蛋白超家族成員，與動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗、內(nèi)臟脂肪含量等有關(guān)，故成為近年來(lái)心腦血管疾病領(lǐng)域研究的一個(gè)熱點(diǎn)指標(biāo)，但在高血壓深部腦出血中研究鮮見(jiàn)，在患者病情與預(yù)后評(píng)估中所起作用仍不明確[11]。本研究顯示，預(yù)后不良患者術(shù)后2周血清A-FABP高于預(yù)后良好患者，并與術(shù)后3個(gè)月GOS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示血清A-FABP越高，高血壓深部腦出血患者預(yù)后越差，且調(diào)整了混雜因素后，這一結(jié)論仍成立，證實(shí)檢測(cè)血清A-FABP可作為預(yù)測(cè)預(yù)后的標(biāo)志物。A-FABP能誘導(dǎo)黏附因子表達(dá)，激活核因子-κB信號(hào)通路，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制劑-1表達(dá)，引起血管內(nèi)皮炎癥損傷和動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致內(nèi)皮舒張和收縮功能異常，造成血管痙攣性收縮、內(nèi)皮依賴性舒張功能減弱或消失、血管壁結(jié)構(gòu)改變等，使血管阻力增加，血壓升高，交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，血壓變異性增大，從而參與高血壓深部腦出血發(fā)病[12]。對(duì)A-FABP高水平患者，即使接受了神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療，亦無(wú)法完全避免由血壓升高、再出血等帶來(lái)的不良預(yù)后?？梢?jiàn)應(yīng)警惕A-FABP高水平患者發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)血壓水平控制與病情監(jiān)護(hù)，以促進(jìn)預(yù)后的改善。

IL-1β來(lái)源于小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，作為中性粒細(xì)胞趨化因子，可刺激B細(xì)胞、T細(xì)胞分化增殖，作用于Toll樣受體4信號(hào)通路，導(dǎo)致炎癥瀑布效應(yīng)[13]。腦出血后IL-1β即表達(dá)于出血區(qū)域，介導(dǎo)血管痙攣與腦組織的炎癥損傷[14]。本研究顯示，神經(jīng)內(nèi)鏡術(shù)后2周，預(yù)后良好患者血清IL-1β較術(shù)前降低，并低于預(yù)后不良患者，考慮一方面是手術(shù)解除了血腫占位效應(yīng)，對(duì)IL-1β合成的刺激性減弱，使IL-1β水平降低；另一方面IL-1β合成減少，可通過(guò)減輕氧化應(yīng)激途徑、炎癥反應(yīng)途徑，減少病灶神經(jīng)細(xì)胞和周?chē)艿膿p傷，保護(hù)神經(jīng)功能，因此與患者預(yù)后有關(guān)。鄭占軍等[15]報(bào)道，血清IL-1β是影響高血壓腦出血患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究觀點(diǎn)與之相似。且在此基礎(chǔ)上，本研究還進(jìn)行了ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)術(shù)后2周血清IL-1β>26.88 pg/ml時(shí)，預(yù)測(cè)不良預(yù)后的AUC為0.813，呈現(xiàn)出較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，能為臨床預(yù)測(cè)預(yù)后提供量化、客觀的參考信息。

caveolin-1定位于人染色體7q31.1，可調(diào)節(jié)膽固醇代謝、平滑肌細(xì)胞遷移與動(dòng)脈粥樣硬化形成[16]。在Alzheimer病患者中，caveolin-1與神經(jīng)細(xì)胞凋亡情況有關(guān)，參與病情進(jìn)展[17]。李燕和熊志偉[18]研究發(fā)現(xiàn)，caveolin-1隨腦出血量增加而呈遞增趨勢(shì)，可反映患者病情嚴(yán)重程度。本研究顯示，神經(jīng)內(nèi)鏡術(shù)后2周，預(yù)后不良患者血清caveolin-1高于預(yù)后良好患者，與術(shù)后3個(gè)月GOS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，且控制了出血量等混雜因素后，二者仍相關(guān)，提示血清caveolin-1可作為預(yù)測(cè)預(yù)后的標(biāo)志物。但目前尚不清楚caveolin-1影響預(yù)后的機(jī)制，結(jié)合資料分析，caveolin-1升高，可破壞血腦屏障，為有害物質(zhì)進(jìn)入腦組織提供便利，且caveolin-1升高可引起腦水腫，介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激，從而損傷神經(jīng)功能，進(jìn)而影響預(yù)后[19]。當(dāng)血清caveolin-1>0.69 ng/ml時(shí)，預(yù)測(cè)不良預(yù)后的AUC為0.850，高于單一的A-FABP、IL-1β預(yù)測(cè)，但仍低于A-FABP、IL-1β、caveolin-1聯(lián)合預(yù)測(cè)的0.915，所以三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)高血壓深部腦出血神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，可提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，為臨床提供有效參考信息。

綜上所述，高血壓深部腦出血神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)患者血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1變化與預(yù)后有關(guān)，有望成為預(yù)測(cè)預(yù)后的有效指標(biāo)。