孫 飛，葉 珊，李曉莉，張瑩瑩，鄧 陽

乳腺癌是導(dǎo)致女性癌癥死亡的第二大原因，目前其臨床治療根據(jù)患者分子分型而各有不同，對于80%的早期、非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可經(jīng)過局部手術(shù)、放療等治愈，但晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療情況并不樂觀[1-2]。乳腺癌患者預(yù)后情況評估主要依靠組織學(xué)分級、TNM分期、孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)表達(dá)情況等，但此類指標(biāo)在實(shí)際使用中均存在一定異質(zhì)性，無法對乳腺癌預(yù)后進(jìn)行動態(tài)和重復(fù)的評估，臨床使用價(jià)值受限[3]。因此，尋找更合適的預(yù)后評估指標(biāo)為目前臨床研究的熱點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤免疫微環(huán)境可被機(jī)體炎癥反應(yīng)改變，從而對腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、預(yù)后造成一定影響[4]。C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、血常規(guī)等檢查均可有效反映機(jī)體炎癥。最近有研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)對非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后預(yù)測具有重要意義，同時(shí)也可為前列腺癌、胃癌等預(yù)后評估提供參考[5-6]，但二者與乳腺癌患者預(yù)后的相關(guān)性報(bào)道較少。故本文通過回顧性分析乳腺癌患者的臨床資料，探討NLR、LMR與乳腺癌病理特征及預(yù)后的相關(guān)性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年10月—2020年3月皖南醫(yī)學(xué)院附屬太和醫(yī)院行手術(shù)治療的乳腺癌88例，患者均為女性，年齡30～79(43.16±6.47)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)穿刺活組織病理檢查或手術(shù)后病理檢查確診為乳腺癌；②在術(shù)前均未進(jìn)行放療或化療；③患者及家屬均自愿簽署知情同意書；④臨床資料、病理資料、術(shù)前血常規(guī)及術(shù)后相關(guān)資料均完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；②合并心、肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；③在治療前使用過影響淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞藥物者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2方法

1.2.1收集資料：通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者臨床資料，包括年齡、TNM分期(Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期)、PR、ER、人表皮生長因子受體2(HER2)、Ki-67(根據(jù)免疫組織化學(xué)檢查，Ki-67陽性表達(dá)≥10%為高表達(dá)，<10%為低表達(dá))、手術(shù)治療方式(全切術(shù)、局部切除術(shù))、術(shù)后化療或放療等。

1.2.2隨訪：以首次住院進(jìn)行治療的時(shí)間為觀察起點(diǎn)對患者進(jìn)行為期至少1年的隨訪，了解患者預(yù)后情況，可通過電話、回院復(fù)查、通信等方式進(jìn)行隨訪。根據(jù)預(yù)后情況分為預(yù)后良好(無進(jìn)展生存)和預(yù)后不良(轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或死亡)。

1.2.3NLR、LMR檢測：在手術(shù)治療前1～7 d與手術(shù)治療后1周分別抽取患者外周靜脈血液5 ml，采用杭州精密儀器公司提供的sysmex/XN1000血液系統(tǒng)分析儀進(jìn)行檢測，計(jì)算出NLR、LMR的數(shù)值。

1.3觀察指標(biāo) 比較乳腺癌患者手術(shù)前后NLR、LMR水平。通過建立受試者工作特征(ROC)曲線確定患者NLR、LMR臨界值，分析NLR、LMR與乳腺癌臨床病理特征之間的關(guān)系，并分析影響乳腺癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1乳腺癌患者手術(shù)前后NLR、LMR比較 乳腺癌患者手術(shù)后NLR明顯低于手術(shù)前，LMR明顯高于手術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。通過繪制ROC曲線可知，手術(shù)前NLR最佳臨界值為2.38，LMR最佳臨界值為5.46。根據(jù)其最佳臨界值分為高NLR組(≥2.38)31例、低NLR組(<2.38)57例；高LMR組(≥5.46)33例、低LMR組(<5.46)55例。

表1 88例乳腺癌手術(shù)前后NLR、LMR比較

2.2NLR、LMR與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系 高NLR組與低NLR組、高LMR組與低LMR組的年齡、TNM分期、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PR、ER、HER2、Ki-67表達(dá)等臨床病理特征比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 NLR、LMR與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系(例)

2.3影響乳腺癌患者預(yù)后的單因素分析 隨訪結(jié)果顯示，本研究88例預(yù)后良好63例，預(yù)后不良25例，預(yù)后良好與預(yù)后不良乳腺癌患者在年齡、PR、ER、HER2、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。預(yù)后良好與預(yù)后不良乳腺癌患者在TNM分期、Ki-67表達(dá)、NLR、LMR、術(shù)后放療或化療方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 影響乳腺癌患者預(yù)后的單因素分析(例)

2.4影響乳腺癌患者預(yù)后的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析 將上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，結(jié)果顯示，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、Ki-67高表達(dá)、高NLR、低LMR、術(shù)后未放療或化療是影響乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 影響乳腺癌患者預(yù)后的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析

3 討論

炎性細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境發(fā)展過程中的重要參與者，腫瘤細(xì)胞可釋放炎性介質(zhì)導(dǎo)致DNA突變、細(xì)胞氧化損傷，從而影響腫瘤微環(huán)境，并促進(jìn)腫瘤增殖和遷移[7]。機(jī)體外周血中性粒細(xì)胞水平可反映全身炎癥反應(yīng)情況，且有研究表明，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等與多種腫瘤疾病的預(yù)后存在密切聯(lián)系[8]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者手術(shù)后NLR明顯低于手術(shù)前，LMR明顯高于手術(shù)前。通過分析NLR、LMR與乳腺癌臨床病理特征之間的關(guān)系可知，二者與乳腺癌臨床病理特征之間并無明顯相關(guān)性，與以往文獻(xiàn)研究結(jié)果相符[9]。

進(jìn)一步建立多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析可知，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、Ki-67高表達(dá)、高NLR、低LMR、術(shù)后未放療或化療是影響乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可見NLR、LMR的高低與乳腺癌患者預(yù)后有著密切的聯(lián)系。在手術(shù)前高NLR或低LMR可預(yù)示乳腺癌患者預(yù)后情況不佳，這可能與炎性細(xì)胞在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中所發(fā)揮的作用有關(guān)[10]。在外周血液中淋巴細(xì)胞可介導(dǎo)細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)，在抗腫瘤治療中有積極意義[11]。中性粒細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤血管生成及細(xì)胞增殖，以此刺激腫瘤的生長，并可通過分泌過氧化物酶、精氨酸酶-1抑制自然殺傷細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，從而降低了機(jī)體抗腫瘤的免疫反應(yīng)[12-16]。單核細(xì)胞可在腫瘤微環(huán)境中分化成為與腫瘤有關(guān)的巨噬細(xì)胞，促進(jìn)血管生成，抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤的生長[17-19]。因此，在臨床上可通過NLR、LMR的高低了解機(jī)體抗腫瘤與促腫瘤能力的平衡性[20-21]。NLR越高、LMR越低則表示機(jī)體抗腫瘤能力越差，提示患者預(yù)后情況不佳[22-23]。但以往有文獻(xiàn)研究顯示，LMR并非預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]，分析可能是由于數(shù)據(jù)截?cái)嘀?、治療策略、疾病階段等不同所致。

綜上所述，NLR、LMR與乳腺癌臨床病理特征之間并無明顯相關(guān)性，但與預(yù)后關(guān)系密切，二者可作為乳腺癌患者預(yù)后預(yù)測的有效生物標(biāo)志物。