鐘艷丹 俞海英 彭姍姍 各廷秋 丁巧云 曹興國 楊永峰

干燥綜合征(Sj?gren’s Syndrome，SS)是一種以自身免疫性上皮細(xì)胞炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病。它主要影響淚腺和唾液腺，是由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的外分泌腺破壞引起的，導(dǎo)致腺體分泌物減少或缺失，黏膜干燥，通常表現(xiàn)為眼睛和口腔干燥以及其他外分泌腺的干燥綜合征[1]。干燥綜合征可累及全身各個系統(tǒng)，其中肝臟也是其累及的器官之一，部分患者肝功能損害表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積[2]，可能在SS基礎(chǔ)上合并原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)。本研究對南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第二醫(yī)院)收治的干燥綜合征伴肝內(nèi)膽汁淤積的患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)分析，進(jìn)一步提高醫(yī)師的臨床診斷能力，改善患者預(yù)后。

資料與方法

一、病例選擇

選擇2015年1月至2021年10月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第二醫(yī)院)門診及住院的32例SS患者，其中女性26例，男性6例，平均年齡(54.3±10.1)歲?；颊逽S診斷均符合2002年干燥綜合征國際分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。肝內(nèi)膽汁淤積診斷：影像學(xué)排除肝外膽管阻塞，且ALP>1.5×ULN或GGT>3×ULN。PBC的診斷符合《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南(2021)》標(biāo)準(zhǔn)[3]。

二、組織學(xué)資料

32例原發(fā)性SS伴慢性膽汁淤積患者均進(jìn)行了診斷性肝活檢。PBC組織學(xué)分期基于Ludwig分期(Ⅰ期：膽管炎期；Ⅱ期：匯管區(qū)周圍炎期；Ⅲ：進(jìn)行性纖維化期；Ⅳ：肝硬化期)[3]。

三、實驗室分析

采用日立公司7170A特種蛋白全自動免疫儀檢測IgG、IgM水平。采用間接免疫熒光法檢測抗線粒體抗體(AMA)及M2型線粒體抗體(AMA-M2)。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(表示，采用t檢驗進(jìn)行比較；計數(shù)資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)

由于來我院就診的患者均為不明原因肝功能異常的患者，這些患者在院外輾轉(zhuǎn)治療，但仍不能明確原因(排除了甲、乙、丙、丁、戊型等病毒性肝炎)，因此患者的病程差異很大，從數(shù)月到數(shù)十年不等，最長病程長達(dá)21年。32例SS患者均行影像學(xué)檢查，排除肝外膽道梗阻，臨床主要表現(xiàn)為慢性肝內(nèi)膽汁淤積，如血清ALP或GGT水平升高。32例患者臨床情況均較良好，其中乏力18例(56%)，瘙癢6例(19%)，腹脹8例(25%)，脾大8例(25%)，無一例患者出現(xiàn)肝衰竭(見表1)。

二、實驗室檢查

32例患者均進(jìn)行了AMA及AMA-M2抗體檢測，其中陽性組21例，陰性組11例(見表1)。AMA/抗AMA-M2陽性組和AMA/抗AMA-M2陰性組TBil[(62.4±41.1)μmol/L, (59.6±53.2)μmol/L]、ALP[(324.6±230.2)U/L，(305.4±198.8)U/L]、GGT[(298.5±203.2)U/L，(287.9±194.2)U/L]差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(分別為：t=0.561，P=0.546；t=0.647，P=0.449；t=0.736，P=0.485)。21例AMA/抗AMA-M2陽性患者中，4例患者僅IgM升高，7例患者僅IgG升高，10例患者IgM、IgG均升高；11例AMA/抗AMA-M2陰性患者中，2例患者僅IgM升高，4例患者僅IgG升高，5例患者IgM、IgG均升高，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.029，P=0.985)(見表1)。

表1 SS患者肝內(nèi)膽汁淤積的臨床特點(diǎn)、實驗室檢查和肝臟病理學(xué)表現(xiàn)

三、肝臟病理學(xué)

32例患者均行肝組織學(xué)活檢。21例AMA/抗AMA-M2陽性組患者肝活檢結(jié)果均符合PBC(Ⅰ期：10例；Ⅱ期：7例；Ⅲ期：4例)，確診PBC。11例AMA/抗AMA-M2陰性組患者中9例患者肝活檢結(jié)果符合PBC(Ⅰ期：7例；Ⅱ期：2例)，確診AMA陰性PBC。另外2例患者肝活檢結(jié)果顯示非特異性炎癥(匯管區(qū)炎癥輕，無界板炎，小葉可見少許點(diǎn)灶狀壞死)(見表1)。根據(jù)《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南(2021)》標(biāo)準(zhǔn)[3]，32例SS患者中有30例確診PBC。患者SS診斷與PBC表現(xiàn)和診斷之間的平均間隔為28個月(范圍3～120個月)。

討 論

肝臟受累被認(rèn)為是SS最常見的非外分泌腺并發(fā)癥[4-5]。研究顯示，7%～9%的pSS患者診斷為PBC[6-7]，而26%～73%的PBC患者出現(xiàn)干燥性口干和眼睛干燥等癥狀[8]。SS和PBC之間存在一定程度的關(guān)聯(lián)性[9]，從發(fā)病機(jī)制上看都是一種自身免疫性上皮細(xì)胞炎癥[10]，從病理上看，微小膽管的慢性炎癥與干燥綜合征的唾液腺病理損害一致，這實際上是一個疾病在兩個部位的表現(xiàn)。從SS和PBC兩者起病癥狀的時間順序看，不少患者先有口干、眼干的癥狀，然后才出現(xiàn)膽汁淤積，但由于臨床上對于無膽汁淤積的患者很少行肝活檢，因此很難說明SS和PBC的時間先后順序，究竟是SS與PBC同時出現(xiàn)，還是先有SS或先有PBC。

HATZIS等[6]回顧性研究了410例SS患者的臨床、生化、免疫學(xué)和肝臟組織學(xué)資料，其中36例患者有膽汁淤積的表現(xiàn)，27例(6.6%)患者確診為PBC，這些患者從肝臟病理學(xué)上看， PBC病變大多數(shù)為Ⅰ期。但該研究可能低估了PBC的患病率，因為有8例病因不明的AMA陰性膽汁淤積癥患者沒有進(jìn)行肝活檢，這可能會漏診一些AMA陰性PBC病例。更值得深思的是，對于沒有發(fā)生膽汁淤積的SS患者，因缺乏AMA結(jié)果和肝臟組織學(xué)結(jié)果，可能導(dǎo)致部分PBC患者漏診。SS人群中PBC的發(fā)病率可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)更高。

在我們的研究中，32例伴有膽汁淤積的SS患者中，21例患者AMA陽性，進(jìn)一步行肝活檢結(jié)果均符合PBC，確診為PBC；另外11例患者AMA陰性，其中9例患者肝活檢結(jié)果符合PBC，患者被診斷為AMA陰性PBC，另2例患者肝活檢結(jié)果提示匯管區(qū)炎癥輕，無界板炎，小葉可見少許點(diǎn)灶狀壞死，與PBC不符。這一數(shù)字(11例患者中的9例，82%)顯著高于通常報告的AMA陰性PBC的發(fā)病率約為5%-10%[11]。此外，從肝臟組織學(xué)分期來看，不論AMA陽性還是陰性，PBC的分期大多處于Ⅰ期或Ⅱ期。

因此，臨床上對于SS伴有肝內(nèi)膽汁淤積的患者，無論AMA是否陽性，均應(yīng)行肝活檢，進(jìn)一步明確是否存在PBC。此外，對于SS不伴有肝內(nèi)膽汁淤積的患者，若AMA陽性，也需行肝活檢進(jìn)一步明確是否存在PBC。對SS患者的定期隨訪可能有助于PBC的早期診斷和分期。