丁曉鵬 帖君 余嘉豪 任鵬偉 宣國云 馬碩怡 郭長存 韓英 周新民

在世界范圍內，原發(fā)性肝癌是第六大常見的腫瘤，也是腫瘤相關死亡的第三大原因[1]，其中肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)約占80%～90%，以下的“肝癌”指HCC。大約70%的肝癌患者確診時已處于中晚期，不適合進行外科手術，只能行姑息治療，包括經動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization，TACE)、放療和系統(tǒng)治療等[2-4]。

TACE是巴塞羅那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)B期肝癌的首選治療方案[5-6]。相較于營養(yǎng)支持治療，TACE能夠延長BCLC B期患者的生存時間[7-8]。①只是局部治療，對于門脈癌栓及肝外轉移的病灶幾乎沒有作用。②栓塞后的低氧環(huán)境能誘導腫瘤部位血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的合成和分泌，促進新生血管形成，可能引起腫瘤的復發(fā)和轉移[12]。③TACE術后局部缺氧可能會誘導殘存腫瘤細胞高表達免疫抑制分子PD-L1,從而抑制機體的抗腫瘤免疫反應[13]?；赥ACE的這些不足，近年來TACE聯(lián)合系統(tǒng)性治療的臨床研究越來越多，并顯示出良好的效果。TACE聯(lián)合系統(tǒng)性治療主要分為兩個方面：一是TACE聯(lián)合抗血管生成的靶向藥物，包括索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗。這類藥物可以抑制VEGF受體(VEGFR 1-3)以及血小板衍生生長因子受體β(PDGFR-β)等腫瘤血管生成因子的靶點，抑制腫瘤微環(huán)境中血管的形成，能夠對抗TACE術后VEGF的升高，從理論上講兩者有協(xié)同作用[3]。有臨床研究也證實，TACE聯(lián)合索拉非尼比單純TACE更能延長中晚期患者的生存期[14]。二是TACE聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的免疫治療，包括PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑等。這類藥物可以增強腫瘤微環(huán)境的免疫反應，特別是PD-1抑制劑，能夠對抗TACE術后殘存腫瘤細胞高表達的PD-L1而引起的免疫抑制效應，從理論上講兩者有協(xié)同作用[15]。但目前TACE聯(lián)合免疫治療尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)的支持。

TACE、抗血管生成藥和免疫是目前中晚期肝癌的三種主要治療手段，其抗腫瘤的機制不同。從理論上推測，三者聯(lián)合既可以起到協(xié)同抗瘤的效果，又能相互克服各自的不足，起到減毒增效的作用，但三者聯(lián)合治療尚缺乏臨床安全性和有效性的報道。本研究旨在探索本聯(lián)合治療方法的安全性和有效性。

資料與方法

一、研究對象

收集2018年6月至2020年10月期間于西京醫(yī)院接受TACE+抗血管生成藥和PD-1抑制劑治療的中晚期HCC患者。所有入組患者均知情同意，本研究符合醫(yī)學倫理學規(guī)定。納入標準：①臨床或病理明確診斷為HCC；②根據(jù)改良版實體瘤療效評價標準(mRECIST)，至少有一個靶病灶(長徑≥10 mm)；③行至少一次TACE治療+抗血管生成藥和PD-1抑制劑治療。排除標準：①合并第二種惡性腫瘤；②TACE治療+抗血管生成藥物治療大于1年時間才啟動PD-1抑制劑治療。

二、研究方法

(一)TACE TACE治療是使用DC-bead栓塞微球1支，表柔比星50 mg，適量造影劑混勻后經導管脈沖式注射進行腫瘤栓塞，見腫瘤供血動脈血流緩慢，見導管退至肝總動脈，再次行高壓造影見靶病灶染色消失。每次TACE治療后4～6周進行一次CT掃描。對于治療后復發(fā)的患者，再次TACE治療前已確認存活腫瘤或局部和(或)遠處肝內復發(fā)的存在。

(二)口服抗血管生成藥物 患者TACE術前或術后3～7 d開始口服抗血管生成的分子靶向藥物，索拉非尼起始劑量為400 mg，口服，每日2次；侖伐替尼：體質量≥60 kg者，12 mg，體質量<60 kg者，8 mg，口服，每日1次。依據(jù)不良反應情況，實行逐級減量原則，調整服藥劑量。如仍不能耐受，則需停止服用，換用二線治療藥物瑞戈菲尼。

(三)PD-1抑制劑 具體用法：卡瑞麗珠單抗200 mg，每3周1次；信迪利單抗200 mg，每3周1次；帕博利珠單抗2 mg/kg，每3周1次。

三、研究內容

記錄患者CT或MRI動脈期增強顯影的影像資料，根據(jù)改良版實體瘤療效評價標準(modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST)評估腫瘤反應：完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進展(progressive disease，PD)?？陀^緩解率(objective remission rate，ORR)為CR+PR，疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR+PR+SD。以美國國家癌癥研究所通用毒性標準4.0評價不良反應，TACE治療后主要觀察栓塞后綜合征，記錄抗血管生成的分子靶向藥物和啟動PD-1抑制劑治療后的不良反應，觀察記錄聯(lián)合PD-1抑制劑治療后有無不良反應增加。隨訪開始時間為啟動聯(lián)合治療時間，截止時間為2021年3月18日或失訪、死亡。

四、統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計學分析采用SPSS 26.0版軟件進行統(tǒng)計學處理。生存分析采用Kaplan-Meier法。

結 果

一、患者特征

35例HCC患者納入本研究，中位隨訪時間為10.37(3.27～24.73)個月；男性29例，女性6例，中位年齡為55(26～80)歲；4例美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分為0分，31例ECOG評分為1分；33例患有病毒性肝炎(慢性，乙型)；4例BCLC分期為B期，31例為C期。PD-1抑制劑治療包括：卡瑞麗珠單抗20例，信迪利單抗7例，帕博麗珠單抗7例，替雷利珠單抗1例。聯(lián)合免疫抑制劑前行TACE次數(shù)中位數(shù)為2(0～5)次?？寡苌伤幬镏委煱ǎ?7例侖伐替尼，7例索拉非尼，7例阿帕替尼，4例瑞戈非尼。10例患者無轉移，25例肝外轉移，其中15例患者伴有血管侵犯(門脈有癌栓形成)。35例患者中10例患者在治療前未接受任何抗腫瘤治療，為一線治療；25例患者為二線治療(TACE后進展或者抗腫瘤藥物治療后進展)。

二、近期療效

35例患者綜合治療后均進行了療效評估，CR 6例(17.1%)，PR 15例(42.9%)，SD 9例(25.7%)，PD 5例(14.3%)，ORR為60%，DCR為85.7%。

三、生存情況

至隨訪截止時間，17例(48.6%)患者死亡。入組患者的中位PFS為8.93個月(95%CI：6.29～11.57)，中位OS為16.13個月(95%CI：11.40～20.86)。見圖1。

圖1 患者總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)K-M曲線

四、不良反應

在接受治療的35例患者中，9例(25.7%)患者發(fā)生2級以上不良反應，經過減少藥量和給予對癥處理后均好轉。最常見的不良反應為高血壓(28.6%)和腹瀉(22.9%)，其余不良反應類型見表1。

表1 35例患者不良反應情況[n(%)]

討 論

TACE、抗血管生成藥、免疫三者抗瘤機制不同，從理論上講，三者聯(lián)合能夠取長補短，協(xié)同抗癌。臨床工作中，陸續(xù)也有學者將三者聯(lián)用治療肝癌，但是迄今為止，三者聯(lián)用相關治療有效性和安全性的報道仍較少。本研究回顧性總結了35例TACE+抗血管生成藥+PD-1抑制劑治療肝癌的病例，總體中位OS為16.13個月，ORR為60%，中位PFS為8.93個月，發(fā)生2級以上不良反應的有9例。

目前，TACE是BCLC B期肝癌患者的首選治療方法[16-17]。然而，中期肝癌存在很大的異質性，特別是腫瘤負荷的異質性。在肝功能和體能良好地情況下，腫瘤負荷越重，對TACE治療反應越差，患者的預后也越差[18]。從理論上講，腫瘤負荷比較大的患者，單純的TACE治療不足以很好的控制腫瘤的發(fā)展。本研究中，有4例B期肝癌的患者，其無論是初始治療聯(lián)用抗血管生成藥和(或)免疫，還是TACE治療進展后聯(lián)用抗血管生成藥和(或)免疫，除了因不良反應死亡之外，患者均未達到死亡終點，截至隨訪終點，最大生存時間已達到38.5個月，明顯優(yōu)于筆者以前報道的單純TACE治療(32.6個月)。

對于BCLC C期患者，美國肝病研究學會(AASLD)和歐洲肝病學會(EASL)均推薦靶向治療，索拉非尼或者侖伐替尼為標準一線治療方案。在既往的REFLECT臨床研究中，索拉非尼在晚期肝癌患者治療中的中位OS是12.3個月，侖伐替尼組中位OS達13.6個月[19]。而三者聯(lián)用作為一線治療手段的中位OS為12.5個月，與單獨使用索拉非尼和侖伐替尼未見明顯差異。這提示三者聯(lián)合應用對于肝功、體能較好的C期患者有望進行一線方案的探索。

本研究中，有22例C期序貫使用免疫的患者，即在TACE治療疾病進展后，作為二線的手段進行治療，其中位OS為16.1個月，優(yōu)于目前的瑞格非尼(10.6個月)、卡瑞利珠(13.8個月)的單藥治療[20-21]。這提示對于單純TACE治療疾病進展的患者，三者聯(lián)合有望成為良好的二線手段。

目前，還有其他很多聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床試驗正在進行，包括抗血管生成藥+免疫治療，而且部分聯(lián)合治療的效果已經得到初步證實，研究發(fā)現(xiàn)這些組合治療療效明顯，而且相對較安全[22-23]。大多數(shù)聯(lián)合用藥的療效優(yōu)于單藥，而且其不良反應大多在可接受的范圍內，但這需要在更多的前瞻性研究中繼續(xù)驗證?？偠灾狙芯孔C實了聯(lián)合治療方式的有效性與安全性，TACE+抗血管生成藥+免疫聯(lián)合治療將為肝癌患者帶來新的曙光。