張凱，李樹建，陳小樂

(廣元市精神衛(wèi)生中心胸外科，四川 廣元 628000)

肺癌是一種較常見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率呈升高趨勢。肺癌的病死率相對較高，給社會和患者家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔。肺癌以非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)為主，占全部肺癌的85%以上，患者晚期預后普遍較差，5年生存率不到20%[1]。根治性手術是早期NSCLC患者一種有效的治療方法，術后患者的預后普遍較好，但在實際臨床中仍有部分肺癌患者因術后復發(fā)、轉移最終導致不良結局[2]。惡性腫瘤患者的機體常呈高凝狀態(tài)，術后可因臥床而導致高凝狀態(tài)進一步加重，嚴重者可導致靜脈血栓栓塞或彌散性血管內(nèi)凝血[3]。此外，惡性腫瘤患者體內(nèi)凝血纖溶系統(tǒng)也常被異常激活，不僅增加了患者的血栓風險，同時也增加了腫瘤的侵襲和轉移能力。血漿D-二聚體是人體內(nèi)纖維蛋白溶解的最小單元產(chǎn)物，由于具有高度敏感性以及可快速方便檢測的特點，現(xiàn)已成為臨床醫(yī)師排除血栓栓塞性疾病的常用纖溶性指標。血漿D-二聚體水平可反映機體的高凝狀態(tài)，在血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血、靜脈血栓栓塞時血漿D-二聚體水平逐漸升高，具有明確的臨床診斷價值[4]。在一些特定生理狀態(tài)或病理條件下(如妊娠、傳染病感染期、創(chuàng)傷或手術后)患者血漿D-二聚體水平也會有不同程度的升高[5]。研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體水平升高與乳腺癌[6]、結直腸癌[7]、肌肉骨骼肉瘤[8]等惡性腫瘤的生存率顯著相關。目前D-二聚體水平是否可預測和影響原發(fā)性NSCLC的預后尚不清楚。本研究主要探討術前D-二聚體水平在行根治術治療的NSCLC患者預后評估中的價值，為改善患者預后提供一定的數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2011年4月至2013年12月廣元市精神衛(wèi)生中心收治的行根治術治療的237例NSCLC患者為研究對象，其中男152例、女85例，年齡31～85歲，中位年齡65歲。根據(jù)術前D-二聚體水平分布的三分位數(shù)將NSCLC患者分為3組，其中D-二聚體<0.50 mg/L的患者為A組(76例)，D-二聚體0.50～0.86 mg/L的患者為B組(79例)，D-二聚體>0.86 mg/L的患者為C組(82例)。納入標準：①病理檢查明確診斷為NSCLC者；②行NSCLC根治性手術治療者；③心肺功能正?；蚰軌蚰褪苁中g者；④術前行全身CT或核磁共振掃描未出現(xiàn)轉移者；⑤無語言障礙，可正常溝通者。排除標準：①CT檢查示顱腦轉移者；②心肺功能低下者；③阿司匹林停藥1周以內(nèi)者；④有血栓史或正接受抗凝藥物治療者；⑤精神狀態(tài)不穩(wěn)定，有精神病史者；⑥有傳染病者；⑦有嚴重臟器疾病者。本研究獲得廣元市精神衛(wèi)生中心醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署了知情同意書。

1.2方法 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙狀況、病理分期、組織學類型、手術方式以及癌胚抗原>5 μg/L的比例。抽取患者空腹靜脈血5 ml。使用羅氏Cobas8000全自動生化分析儀COBAS8000及配套試劑，采用電化學免疫發(fā)光法檢測癌胚抗原水平；將抽取的血液放置于含有3.28%枸櫞酸鈉的抗凝真空試管內(nèi)，使用茂名市華宇醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的top700自動血凝儀及配套試劑檢測D-二聚體。術后通過電話或微信等進行隨訪。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)(四分位間距)[M(P25,P75)]表示，比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數(shù)資料用例(%)表示，比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法進行生存分析并繪制生存曲線,Log-rank檢驗比較生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1三組NSCLC患者的臨床資料比較 三組患者性別、年齡、吸煙比例、病理分期、組織學類型、手術方式比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而三組患者血漿癌胚抗原>5 μg/L的比例比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且C組癌胚抗原>5 μg/L患者的比例高于A組和B組(χ2=10.692，P<0.001；χ2=6.534，P=0.011)，A組和B組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.587，P=0.444)，見表1。

2.2三組患者生存率的比較 術后隨訪1～76個月，平均51.6個月，無失訪病例。隨訪期間，A組中無因NSCLC復發(fā)死亡病例，B組有4例患者因NSCLC復發(fā)死亡，C組有4例因NSCLC復發(fā)死亡。A組患者5年總生存率為91.6%(95%CI81.7～95.3)，B組患者為82.1%(95%CI72.3～83.6)，C組患者為70.1%(95%CI56.8～71.1),三組生存率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.531，P<0.001)。

表1 三組NSCLC患者臨床資料比較

A組和B組5年總生存率明顯高于C組(χ2=14.928，P<0.001；χ2=6.472，P<0.001)，B組與C組 5年總生存率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.052，P=0.152)，見圖1。

注：A組D-二聚體≤0.50 mg/L，B組D-二聚體0.51～0.86 mg/L，C組D-二聚體>0.86 mg/L

3 討 論

NSCLC是全球范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因之一，其治療多采用手術聯(lián)合化療。無轉移灶的NSCLC患者可行根治性切除術治療，臨床療效較好，隨訪期間的病死率和復發(fā)率較低[9-10]。但仍有部分患者術后出現(xiàn)復發(fā)，而復發(fā)與非復發(fā)患者術前臨床特征的差異目前尚不明確。因此，積極尋找高復發(fā)患者的危險因素，并盡早進行分層管理可能有助于改善患者預后。研究報道，胸腔灌洗細胞學陽性、腫瘤淋巴管浸潤陽性及正電子發(fā)射斷層顯像的高標準攝取值與NSCLC根治術后復發(fā)或生存率低相關[11-12]。

D-二聚體是纖維蛋白被纖溶酶溶解后降解時產(chǎn)生的纖維蛋白變性產(chǎn)物，是止血和纖維蛋白溶解激活的生物標志物。纖維蛋白在溶解時可在一定程度上刺激正常內(nèi)皮細胞，同時對腫瘤細胞的生長因子產(chǎn)生一定的刺激，從而促使腫瘤細胞不斷轉移和生長。有學者研究發(fā)現(xiàn)結直腸癌患者血漿D-二聚體水平升高并與不良預后有關[13]。本研究中的34.60%(82/237)的患者血漿D-二聚體>0.86 mg/L。影響NSCLC患者術后的因素較多，血漿D-二聚體是與疾病進展、生存時間以及化療效果相關性最強的因素之一[13]。在一項包含實體腫瘤、腦腫瘤和血液惡性腫瘤患者的研究中，研究者根據(jù)D-二聚體水平的四分位數(shù)對患者進行分組，結果發(fā)現(xiàn)，高D-二聚體水平與惡性腫瘤患者的低生存率顯著相關[14]。目前關于D-二聚體水平在原發(fā)性NSCLC患者預后中的報道較少。Taguchi等[15]對70例原發(fā)性肺癌患者進行多變量生存分析顯示，D-二聚體水平升高與患者預后不良相關。Zhang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，高D-二聚體水平患者術后發(fā)生深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。本研究結果顯示，A組和B組5年總生存率明顯高于C組(P<0.05)，B組與C組5年總生存率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此外，本研究與其他研究也存在差異，首先本研究在隨訪期間無患者發(fā)生靜脈血栓栓塞；其次患者的基線資料分布更均衡，以早期患者居多，且均接受了肺癌根治性術，觀察人群固定。

高D-二聚體水平影響惡性腫瘤患者生存率的確切機制尚不清楚。在本研究中，A組中無因NSCLC復發(fā)而死亡病例，B組有4患者因NSCLC復發(fā)而死亡，C組有4例因NSCLC復發(fā)死亡。根治術后復發(fā)的原因可能是術前腫瘤建立了微轉移灶或存在循環(huán)腫瘤細胞[17-18]，但目前的診斷方式如CT和正電子發(fā)射斷層顯像/CT無法檢測到微觀病變[19-20]。表明術前D-二聚體水平升高可能反映了患者存在腫瘤微轉移或循環(huán)腫瘤細胞，導致NSCLC患者術后復發(fā)。雖然D-二聚體不像癌胚抗原一樣由腫瘤本身釋放，但其可能是預測NSCLC復發(fā)的潛在標志物。本研究尚存在不足之處：無法確認高D-二聚體水平是否與肺癌特異性生存率相關，且未獲取有關無瘤生存率的數(shù)據(jù)；樣本量較少且為單中心回顧性研究。因此，未來仍需要深入研究，以明確D-二聚體的作用。

綜上所述，術前D-二聚體水平不僅是檢測靜脈血栓栓塞的有用參數(shù)，也是預測根治術后NSCLC患者預后的指標，可能具有預測NSCLC患者術后復發(fā)的能力，臨床應加以關注。另外，高D-二聚體水平影響惡性腫瘤患者生存率的機制還有待進一步探討。