李建軍

(濮陽市油田總醫(yī)院 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，河南 濮陽 457001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于風(fēng)濕免疫科常見疾病，以女性患者多見，好發(fā)于40～60歲，是一種以炎性滑膜炎為典型的特征的慢性系統(tǒng)性疾病，其具體病因尚未有統(tǒng)一定論，患病者在癥狀表現(xiàn)上多以手部和足部小關(guān)節(jié)出現(xiàn)多關(guān)節(jié)、對(duì)稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，部分患者甚至?xí)奂瓣P(guān)節(jié)外器官，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形或者活動(dòng)功能受限，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，危及其身體健康，因此早期診斷和治療對(duì)改善患者預(yù)后意義重大。既往臨床對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的診斷主要以患者的臨床表現(xiàn)、X線片的改變以及血清類風(fēng)濕因子(RF)陽性為依據(jù)，而隨著臨床研究的深入，在2012年抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體被納入類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提高臨床診斷的特異性和敏感性。而經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作為一種自身免疫性疾病，患者機(jī)體內(nèi)除RF外同樣存在其他多種自身抗體，如抗核抗體(ANA)，該抗體一直被視為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者早期即可出現(xiàn)特異性抗體。然而，隨著臨床研究的深入，逐漸有專家學(xué)者發(fā)現(xiàn)，RF、抗CCP抗體和ANA在除類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎外的其他自身免疫性疾病中也存在不同程度的陽性率，對(duì)于三項(xiàng)指標(biāo)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的診斷價(jià)值始終存在爭議。基于此，本研究回顧性分析2019年2月至2021年6月間41例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者、36例非類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和35例健康體檢的臨床資料，比較三項(xiàng)指標(biāo)在三類受檢者中的陽性檢出結(jié)果，分析RF、抗CCP抗體和ANA三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合檢測在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者診斷中的靈敏度和特異度，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析濮陽市油田總醫(yī)院于2019年2月至2021年6月收治的41例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床資料，符合《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，將其納入觀察1組，組內(nèi)男性11例、女性30例，年齡范圍38～61歲、平均(52.64±5.72)歲，病程3個(gè)月～12年、平均(6.04±1.53)年，體重指數(shù)18.5～25.4 kg/m、平均(23.07±0.54) kg/m；另外選擇同時(shí)期于本院就診36例非類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為研究對(duì)象，均為非類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的自身免疫性疾病患者，納入觀察2組，組內(nèi)男性10例、女性26例，年齡35～62歲、平均(52.85±5.64)歲，體重指數(shù)18.2～25.1 kg/m、平均(22.98±0.61) kg/m，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者5例、干燥綜合征患者7例、混合性結(jié)締組織病患者8例、強(qiáng)直性脊柱炎16例，所有患者的臨床診斷均經(jīng)相關(guān)檢查證實(shí)。同時(shí)選取35名同時(shí)間在本院進(jìn)行健康體檢，并排除自身免疫性疾病的受檢者進(jìn)行對(duì)照研究，將其納入對(duì)照組，組內(nèi)男性9例、女性26例，年齡35～60歲、平均(53.04±5.70)歲，體重指數(shù)18.4～25.2 kg/m、平均(23.01±0.58) kg/m。三組受檢者均排除惡性腫瘤、心腦血管疾病和肝腎功能障礙等疾病，女性患者均排除妊娠期和哺乳期；三組性別、年齡和體重指數(shù)等基礎(chǔ)資料經(jīng)對(duì)比提示＞0.05，有分組比較價(jià)值。

1.2 方法

所有受檢者均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血液5mL，采用賽默飛世爾Thermo高速冷凍離心機(jī) Centrifuge(國械備20161996號(hào)；型號(hào)：Fresco 21)以每分鐘3 000轉(zhuǎn)的速度離心6 min，分離出血清后置于-20℃的環(huán)境中保存待檢，其中抗CCP抗體的測定采用化學(xué)放光法，RF的測定采用速率散射比濁法，ANA的測定采用免疫熒光法；設(shè)備選用雅培C16200全自動(dòng)生化發(fā)光分析系統(tǒng)?？?CCP和RF檢測試劑盒均由了美國雅培公司提供，ANA試劑由德國歐蒙生物工程有限公司提供，所有操作均嚴(yán)格遵守試劑和設(shè)備操作說明。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較三組三項(xiàng)指標(biāo)的陽性檢出結(jié)果，其中抗CCP抗體測定結(jié)果以≥5 U/mL為陽性；ANA測定結(jié)果以ANA滴度≥1∶100為陽性；RF測定結(jié)果以≥15 U/mL為陽性。②比較三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測和聯(lián)合檢測在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中陽性結(jié)果，其中聯(lián)合檢測以上述三項(xiàng)指標(biāo)均為陽性代表聯(lián)合檢測結(jié)果為陽性，若有一項(xiàng)指標(biāo)檢測結(jié)果為陰性，即代表聯(lián)合檢測結(jié)果為陰性。③采用受試者工作特征曲線(ROC)的線下面積(AUC)評(píng)估三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合檢測在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中診斷效能，具體包括靈敏度和特異度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 三組患者三項(xiàng)指標(biāo)陽性檢出結(jié)果比較

對(duì)照組ANA檢測陽性率5.71%、抗CCP抗體陽性率2.86%、RF陽性率14.29%；觀察1組ANA檢測陽性率78.05%、抗CCP抗體檢測陽性率85.37%、RF檢測陽性率90.24%；觀察2組ANA檢測陽性率22.22%、抗CCP抗體檢測陽性率19.44%、RF檢測陽性率36.11%，；觀察1組三項(xiàng)指標(biāo)陽性檢出率均高于對(duì)照組和觀察2組，觀察2組三項(xiàng)指標(biāo)陽性檢出率高于對(duì)照組(＜0.05)。見表1。

表1 三組患者三項(xiàng)指標(biāo)陽性檢出結(jié)果比較[n(%)]

2.2 觀察1組三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合檢測結(jié)果比較

觀察1組ANA檢測陽性率78.05%、抗CCP抗體檢測陽性率85.37%、RF檢測陽性率90.24%、三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測陽性率92.68%，四種檢測方式陽性率對(duì)比無明顯差異(＞0.05)，見表2。

表2 觀察1組三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合檢測結(jié)果比較[n(%)]

2.3 三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測和聯(lián)合檢測診斷效能

ANA診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的靈敏度75.69%、特異度70.64%、AUC為0.795，抗CCP抗體檢測診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的靈敏度76.55%、特異度80.26%、AUC為0.804，RF檢測診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的靈敏度70.36%、特異度64.28%、AUC為0.899，三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的靈敏度89.98%、特異度92.42%、AUC為0.723；聯(lián)合檢測的靈敏度和特異度均高于三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測的靈敏度和特異度(＜0.05)，詳情表3，ROC曲線見圖1。

圖1 三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測和聯(lián)合檢測診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的ROC曲線

表3 三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測和聯(lián)合檢測診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷效能

3 討 論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作為一種自身免疫性疾病，主要以累及周圍關(guān)節(jié)的炎癥病變?yōu)榈湫吞攸c(diǎn)，容易導(dǎo)致關(guān)節(jié)的進(jìn)展性功能障礙和結(jié)構(gòu)破壞；加之患者起病較為隱匿，容易合并皮膚、呼吸系統(tǒng)、肌肉系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀表現(xiàn)，一方面增加臨床診斷難度，另一方面會(huì)因治療不及時(shí)、不徹底而引起關(guān)節(jié)永久性的破壞，影響患者的生活質(zhì)量。經(jīng)臨床研究證實(shí)，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行早期診斷并及時(shí)給予抗風(fēng)濕藥物治療有助于延緩病情進(jìn)展，防止患者關(guān)節(jié)發(fā)生不可逆的損傷或功能障礙，對(duì)改善患者的預(yù)后和生存質(zhì)量意義重大。既往，臨床對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷多結(jié)合患者具體的癥狀表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和RF檢測結(jié)果，其中常規(guī)的X線片在鑒別早期骨侵蝕病變方面難度較大；CT檢查更適用于患者腕關(guān)節(jié)病變的診斷，對(duì)關(guān)節(jié)間隙的分辨能力較為突出；MRI雖然可以清晰的展現(xiàn)滑膜的改變，檢測出早期骨吸收和骨侵蝕改變，但臨床多將其用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的預(yù)后評(píng)估，而昂貴的檢查價(jià)格和對(duì)早期病變診斷的不足更限制其臨床應(yīng)用范圍。RF最為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者最早發(fā)現(xiàn)的自身抗體，廣泛存在于患者的血清和關(guān)節(jié)液中，對(duì)于疾病的診斷具有較高的敏感性，但其并不屬于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者特有抗體，在其他自身免疫疾病和感染性疾病患者中也可以檢測到，甚至還存在于正常的健康人群和老年人的血清標(biāo)本中，對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷的特異性較差。對(duì)此本研究為進(jìn)一步提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者診斷的準(zhǔn)確率，聯(lián)合抗CCP抗體和ANA進(jìn)行檢測，分析多項(xiàng)抗體聯(lián)合檢測對(duì)疾病的診斷價(jià)值。

經(jīng)本研究發(fā)現(xiàn)，觀察1組ANA檢測陽性率78.05%、抗CCP抗體檢測陽性率85.37%、RF檢測陽性率90.24%均高于觀察2組(22.22%、19.44%和36.11%)和對(duì)照組(5.71%、2.86%和14.29%)(＜0.05)，該研究結(jié)果與馮婧等研究結(jié)果一致，由此表明，三項(xiàng)指標(biāo)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中存在較高的陽性率，對(duì)于疾病的診斷具有一定的意義。其中ANA作為一類抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體的總稱，與RF一樣均屬于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者非特異性自身抗體，它可以通過識(shí)別各種細(xì)胞核組分，特征性地出現(xiàn)于諸多自身免疫性疾病，其中也包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，而這一特質(zhì)也導(dǎo)致其在非類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者也具備一定的陽性率。

抗CCP抗體作為一種新型血清標(biāo)志物不僅適用于早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床診斷，并在鑒別侵蝕性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和非侵蝕性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面具有較高的敏感性。此外，抗CCP抗體作為環(huán)狀聚絲蛋白的多肽片段，主要以免疫球蛋白G(IgG)型為抗體，經(jīng)任煥民等研究證實(shí)，將其用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的診斷主要具備三方面的優(yōu)勢，其一是抗CCP抗體陽性的出現(xiàn)時(shí)間要早于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的早期診斷方面意義顯著；其二是該抗體可用于監(jiān)測類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的病情進(jìn)展，判斷患者的病情嚴(yán)重程度；其三抗體陽性者經(jīng)影像學(xué)檢查的骨破壞程度要明顯嚴(yán)重于抗體陰性者，可用于判斷患者的預(yù)后情況。與此同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，ANA、抗CPP抗體和RF三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測的陽性率與聯(lián)合檢測的陽性率對(duì)比無明顯差異(＞0.05)，但經(jīng)ROC曲線分析顯示，三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的靈敏度和特異度明顯高于單獨(dú)檢測的靈敏度和特異度(＜0.05)，該研究結(jié)果與趙嬋媛研究結(jié)果大致相同，由此表明，多項(xiàng)抗體指標(biāo)聯(lián)合檢測可以進(jìn)一步提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的診斷效能。究其原因可以發(fā)現(xiàn)，三項(xiàng)指標(biāo)在單獨(dú)檢測時(shí)均存在各自的劣勢和不足，其中ANA和RF并非類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者特有的抗體，在其他免疫性疾病和感染疾病中也同樣存在，而抗CCP抗體雖具備較高的特異性，適用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的早期診斷，但鑒于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)病時(shí)期的不同，導(dǎo)致抗CCP抗體的濃度也存在一定差異，敏感性相對(duì)偏低。另外，更有研究發(fā)現(xiàn)，ANA、抗CCP抗體和RF三項(xiàng)指標(biāo)之間并無明顯的相關(guān)性，彼此之間無法相互替代，故而聯(lián)合檢測更能提高對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷的準(zhǔn)確性，減少漏診、誤診現(xiàn)象的發(fā)生。

綜上所述，ANA、抗CCP抗體和RF三項(xiàng)指標(biāo)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中具有較高的陽性率，通過對(duì)三項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合檢測可以為疾病的診斷提高更加可靠的依據(jù)，診斷的靈敏度和特異度較高，臨床診斷價(jià)值顯著；不僅如此，本研究選取的三項(xiàng)指標(biāo)取材方便，通過對(duì)三項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合檢測可以有效彌補(bǔ)單一指標(biāo)檢測的不足，同時(shí)明確ANA、抗CCP抗體和RF三項(xiàng)指標(biāo)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的診斷價(jià)值，可以為各級(jí)醫(yī)療單位開展相關(guān)篩查提供簡單易行的方案。

但同樣本研究也存在一定不足之處，受現(xiàn)有條件限制，研究樣本數(shù)量較少，加之研究對(duì)象均來自同一家醫(yī)院，樣本的代表性受到一定程度的影響；而本研究作為回顧性單中心研究，可能存在選擇性的偏倚，對(duì)于三項(xiàng)指標(biāo)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情進(jìn)展之間的相關(guān)性缺乏深入研究，期待在今后的研究中可以克服上述不足之處，進(jìn)一步完善研究方案，擴(kuò)大樣本容量，為提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者診斷準(zhǔn)確率，幫助患者完善診療方案提供可靠依據(jù)。