劉可峰，范永剛，王偉

河南科技大學第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，河南 洛陽 471000

原發(fā)性肝癌是中國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤， 多數(shù)患者確診時就已經(jīng)錯過了最佳的手術治療的時機[1]。經(jīng)導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治療不可切除的原發(fā)性肝癌的首選方案[2]。TACE可栓塞和阻斷腫瘤的供血動脈，致使腫瘤細胞因缺血缺氧而壞死凋亡[1,3]。雖然TACE具有確切的治療效果，但有研究發(fā)現(xiàn)，TACE能夠誘導腫瘤細胞釋放血管生成因子，從而促進腫瘤的復發(fā)和轉移[4]。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，具有抑制腫瘤細胞增殖和抗血管生成的作用[5-6]。本研究探討索拉非尼聯(lián)合TACE治療不可手術切除的原發(fā)性肝癌患者的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年1月河南科技大學第一附屬醫(yī)院收治的不可切除的原發(fā)性肝癌患者。納入標準：①經(jīng)影像學及病理學檢查診斷為不可切除的原發(fā)性肝癌，均行TACE治療；②一般狀況良好且病情較穩(wěn)定，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分≤2分；③Child-Pugh肝功能分級為A～B級；④TNM分期為Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期；⑤門靜脈主干無阻塞或未完全阻塞；⑥生存期≥6個月。排除標準：①合并嚴重心肺功能不全及凝血功能障礙；②伴有全身感染或肝臟局部感染；③存在門體靜脈分流。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入120例行TACE的不可切除原發(fā)性肝癌患者，依據(jù)治療方法分為聯(lián)合組（n=55）和對照組（n=65），其中對照組患者給予單純TACE治療，聯(lián)合組患者給予索拉非尼聯(lián)合TACE治療。兩組患者性別、年齡和腫瘤大小等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者給予單純TACE治療，局部麻醉后用Seldinger技術進行股動脈穿刺插管，評估患者的供血特征、腫瘤血供狀況及門靜脈通暢情況，明確腫瘤組織的供血動脈后選擇性插管并注入化療藥物?；熕幬镞x用5-氟尿嘧啶750 mg+鹽酸表柔比星20～40 mg+碘化油10～20 ml，以明膠海綿作為栓塞劑。TACE每4周1次，根據(jù)病情治療2～3次。聯(lián)合組于首次TACE后72 h內給予索拉非尼400 mg口服，每天2次，連續(xù)服藥，直至出現(xiàn)嚴重的毒性或疾病進展至Child Pugh分級為C級則停藥。兩組患者均給予保肝、止痛等常規(guī)治療，并對不良反應進行對癥處理。兩組患者的治療療程均為12周。

1.3 觀察指標及評價標準

①治療12周，復查腹部增強CT或MRI，收集術后影像學資料，根據(jù)改良肝癌患者實體瘤療效評價標準評估近期療效[7]：完全緩解（complete response，CR），治療后動脈期增強顯影均消失；部分緩解（partial response，PR），治療后動脈增強顯影的直徑總和縮小≥30%；疾病進展（progressive disease，PD），治療后動脈增強顯影的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），治療后動脈增強顯影的直徑縮小未達PR或增加未達到PD。總有效率（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）（%）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前及治療12周，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測兩組患者血清腫瘤標志物[甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）]水平、肝功能指標[谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、白蛋白（albumin，ALB）]水平。③比較兩組患者的不良反應發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、腹痛腹瀉、乏力納差、皮疹、發(fā)熱、白細胞減少、手足皮膚反應。④治療后采用電話或門診復查的形式對患者進行為期24個月的隨訪，每2個月隨訪1次，隨訪時間截至2021年4月或至患者死亡，記錄兩組患者的生存情況，以死亡或隨訪截止時間為隨訪終點，比較兩組患者的1、2年總生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

聯(lián)合組患者的治療總有效率為38.18%（21/55），與對照組患者的23.08%（15/65）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；聯(lián)合組患者的DCR為74.55%（41/55），高于對照組患者的56.82%（37/65），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.067，P=0.044）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[ n（%）]*

2.2 血清腫瘤標志物及肝功能指標的比較

治療前，兩組患者血清AFP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療12周，兩組患者血清AFP水平均低于本組治療前，且聯(lián)合組患者血清AFP水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前及治療12周，兩組患者血清AST、ALT、ALB水平組間及組內比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物及肝功能指標比較（±s）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物及肝功能指標比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療12周比較，P＜0.05

指標AFP（ng/ml）AST（U/L）ALT（U/L）ALB（U/L）治療前治療12周治療前治療12周治療前治療12周治療前564.42±70.45 79.82±11.13a b 70.65±10.72 73.71±11.32 68.02±13.14 72.49±14.32 36.63±7.54 572.79±73.71 162.13±21.28a 69.10±9.27 72.03±10.25 70.11±11.21 72.54±12.37 37.17±7.51治療12周35.39±7.41 37.89±7.62時間聯(lián)合組（n=55）對照組（n=65）

2.3 不良反應發(fā)生情況的比較

聯(lián)合組患者腹痛腹瀉、皮疹、手足皮膚反應發(fā)生率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），兩組患者惡心嘔吐、乏力納差、發(fā)熱、白細胞減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者的不良反應經(jīng)對癥治療后均緩解消失。（表4）

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較

2.4 生存情況的比較

定期隨訪過程中兩組均無失訪。聯(lián)合組患者中位總生存期為18個月，長于對照組患者的12個月，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.629，P=0.010）；聯(lián)合組患者1、2年總生存率分別為74.55%（41/55）、45.45%（25/55），均高于對照組患者的55.38%（36/65）、29.23%（19/65），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.757、4.088，P＜0.05）。（圖1）

圖1 聯(lián)合組（ n=55）和對照組（ n=65）不可切除的原發(fā)性肝癌患者的總生存曲線

3 討論

TACE是不可切除原發(fā)性肝癌的首選治療方法[2,8]，因阻斷了肝動脈血供而使腫瘤細胞缺氧缺血至壞死凋亡[1,3]。但由于原發(fā)性肝癌組織供血血管豐富、復雜，且栓塞血管碘油清除等，導致TACE無法長期徹底地阻斷血供，可使部分腫瘤細胞殘留，且TACE治療形成的肝臟缺血缺氧微環(huán)境也會誘發(fā)栓塞部位多種促血管生長因子生成，增加腫瘤生長和轉移風險[3-4,9]。

索拉非尼具有抑制腫瘤細胞增殖、抗血管生成和促進腫瘤細胞凋亡等作用，與TACE聯(lián)合治療肝癌已在臨床取得了良好的效果[10-12]。本研究結果顯示，治療12周，兩組患者的治療總有效率無明顯差異（P＞0.05），但聯(lián)合組患者的DCR高于對照組（P＜0.05）；與單純TACE治療相比，索拉非尼聯(lián)合TACE可明顯降低不可切除的肝癌患者的AFP水平（P＜0.05）。表明索拉非尼對行TACE治療的不可切除原發(fā)性肝癌患者的臨床療效較好，可較好地控制疾病進展。在遠期療效方面，本研究結果顯示，聯(lián)合組患者中位總生存期為18個月，長于對照組患者的12個月，且1、2年總生存率均高于對照組（P＜0.05）。表明索拉非尼聯(lián)合TACE治療不可切除的原發(fā)性肝癌患者的近期及遠期療效均較好，與既往研究報道結果類似[10-12]。這可能是因為，索拉非尼能通過阻斷大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）/迅速加速纖維肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/細胞外信號調節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號通路直接抑制腫瘤細胞的增殖[5-6,13-14]，并通過促進磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）、Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2-associated X protein，BAX）蛋白的表達誘導肝癌細胞凋亡[15]。此外，索拉非尼可降低血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，減弱血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、受體酪氨酸激酶及血小板源生長因子受體-β等與腫瘤新生血管生成有關的受體活性，阻斷腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤細胞的生長及轉移[16-17]。

本研究結果顯示，治療前及治療12周，兩組患者血清AST、ALT、ALB水平組間及組內比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明兩組患者的肝功能未見明顯損傷，與魏庭豐等[18]的報道基本一致。此外，聯(lián)合組患者腹痛腹瀉、皮疹、手足皮膚反應發(fā)生率均明顯高于對照組（P＜0.01），參考張嵐和任正剛[19]報道的不良反應處理方法對癥治療后病情均緩解。表明索拉非尼聯(lián)合TACE治療不可切除原發(fā)性肝癌患者的安全性較高。

綜上所述，索拉非尼聯(lián)合TACE治療不可手術切除的原發(fā)性肝癌患者，能夠明顯降低血清AFP水平，提高近期療效，延長生存期，且安全性良好。