王建芳，紀(jì)蓉，孫彩萍，陳遐林#

1紹興市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 紹興 312000

2紹興第二醫(yī)院放射治療科，浙江 紹興 312000

肺癌是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，中國2015年肺癌新發(fā)與死亡例數(shù)分別約為73.3萬和61.0萬[1]，目前超過60%的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為老年患者，其中58%的患者診斷時(shí)年齡大于65歲[2-3]。老年患者由于合并多種基礎(chǔ)疾病，對腫瘤治療耐受較差。對于驅(qū)動(dòng)基因突變陽性的老年進(jìn)展期NSCLC，分子靶向治療藥物具有特異性強(qiáng)、療效明顯、耐受性良好的優(yōu)點(diǎn)，是目前治療的首要選擇。然而，對于驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的老年進(jìn)展期NSCLC，由于機(jī)體機(jī)能減退，合并基礎(chǔ)疾病增加，導(dǎo)致對相應(yīng)的治療耐受性差，不良反應(yīng)發(fā)生率高，且多種基礎(chǔ)疾病限制了治療的選擇[4-5]，文獻(xiàn)報(bào)道大約只有45%的老年進(jìn)展期NSCLC能接受放化療[6]。鹽酸安羅替尼是中國自主研發(fā)的新型抗血管生成的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），一項(xiàng)隨機(jī)對照、雙盲、多中心試驗(yàn)表明鹽酸安羅替尼三線治療晚期NSCLC的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）均延長，且不良反應(yīng)耐受良好[7]。替吉奧膠囊作為一種口服氟尿嘧啶類化療藥，在老年NSCLC多線治療中均顯示出良好的療效，且患者的不良反應(yīng)可耐受[8-9]。基礎(chǔ)研究表明，抗血管生成治療可以開啟血管正常化窗口，有效促進(jìn)化療藥物向腫瘤的傳遞，增強(qiáng)化療藥物的療效[10]。因此，本研究旨在探索鹽酸安羅替尼聯(lián)合替吉奧治療老年進(jìn)展期NSCLC的療效和安全性，以期為老年進(jìn)展期NSCLC患者提供更優(yōu)的治療策略，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2020年3月在紹興市人民醫(yī)院接受治療的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陰性且不能手術(shù)的30例老年進(jìn)展期NSCLC患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65歲；②預(yù)期生存期≥12周；③經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)檢查確診為EGFR基因突變陰性且不能手術(shù)的進(jìn)展期NSCLC；④拒絕或無法耐受靜脈化療；⑤符合口服化療及靶向治療的指征和基本要求，包括骨髓造血功能及心、肝、腎功能無明顯異常，機(jī)體沒有未愈合的創(chuàng)傷，其中白細(xì)胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，血清肌酐≤1.5倍正常上限，總膽紅素≤1.5倍正常上限，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）≤2.5倍正常上限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有其他放化療或腫瘤手術(shù)等治療史；②現(xiàn)有嚴(yán)重的未被控制的急性感染，或有化膿性和慢性感染，傷口遷延不愈；③原有嚴(yán)重心臟病，包括充血性心力衰竭、不能控制的高危性心律失常、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、重度心臟瓣膜疾病以及頑固性高血壓；④伴發(fā)其他惡性腫瘤，并且需要積極治療。30例老年進(jìn)展期NSCLC患者中，男性14例，女性16例；年齡65～86歲，中位年齡71歲；臨床分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期18例；病理類型：腺癌23例，鱗狀細(xì)胞癌5例，腺鱗癌2例；功能狀態(tài)評分（performance status，PS）0～1分19例，PS評分≥2分11例；有吸煙史13例，無吸煙史17例。本研究經(jīng)紹興市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意，所有患者在治療前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者均予鹽酸安羅替尼膠囊，年齡65～75歲和（或）PS評分0～1分予10 mg/d，年齡＞75歲和（或）PS評分≥2分予8 mg/d，早晨空腹口服，連續(xù)口服14天，停藥7天，21天為1個(gè)治療周期[11]；替吉奧膠囊按體表面積給藥：＜1.25 m2者給藥劑量80 mg/d，1.25～1.50 m2者給藥劑量100 mg/d，＞1.50 m2者給藥劑量120 mg/d，年齡＞75歲和（或）PS評分≥2分患者減量25%，連續(xù)口服14天，停藥7天，21天為1個(gè)治療周期，直到疾病進(jìn)展（PD）或無法耐受不良反應(yīng)而停藥。若患者服用鹽酸安羅替尼期間出現(xiàn)3/4級藥物不良反應(yīng)，可依次下調(diào)一個(gè)劑量級別。

1.3 療效評估與不良反應(yīng)評價(jià)

按照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST1.1）[12]進(jìn)行療效評估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及PD?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。記錄PFS和OS。藥物相關(guān)不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所通用毒性判定標(biāo)準(zhǔn)4.0版（National Cancer Institute common terminology criteria for adverse event version 4.0，NCICTC4.0）進(jìn)行評價(jià)[13]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況及預(yù)后分析

至末次隨訪時(shí)間2020年7月，30例患者中有2例患者因無法聯(lián)系上而失訪。28例隨訪患者中，完成12、10、8、6、4、2個(gè)治療周期的患者例數(shù)分別為3、4、4、10、5、2例；經(jīng)治療后PR 9例，SD 15例，PD 4例，ORR為32.1%，DCR為85.7%；中位PFS為6.5個(gè)月（95%CI：5.8～7.2個(gè)月），中位OS為10.5個(gè)月（95%CI：8.9～12.1個(gè)月）（圖1、圖2）。

圖1 28例老年進(jìn)展期NSCLC患者的PFS曲線

圖2 28例老年進(jìn)展期NSCLC患者的OS曲線

2.2 不良反應(yīng)評估

30例患者在治療過程中常見的不良反應(yīng)主要有乏力、骨髓抑制、肝功能異常、高血壓、惡心嘔吐、手足綜合征、皮膚黏膜反應(yīng)、腹瀉、腎功能異常以及蛋白尿等，其中3級不良反應(yīng)包括骨髓抑制（6例）、乏力（3例）、高血壓（4例）、手足綜合征（4例）、腎功能異常（3例）以及蛋白尿（3例），其余均為1～2級不良反應(yīng)，且未出現(xiàn)4～5級不良反應(yīng)，以上不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均可緩解（表1）。在所有治療患者中，有6例患者鹽酸安羅替尼劑量降至10 mg/d，7例患者鹽酸安羅替尼劑量降至8 mg/d。

表1 鹽酸安羅替尼聯(lián)合替吉奧治療老年進(jìn)展期NSCLC的相關(guān)不良反應(yīng)

3 討論

隨著人口老齡化的趨勢加強(qiáng)，老年NSCLC患者的發(fā)病率逐年上升，且發(fā)現(xiàn)時(shí)大部分已屬于進(jìn)展期，并且由于老年患者合并基礎(chǔ)疾病較多，大大限制了治療方案的選擇。目前對于有驅(qū)動(dòng)基因突變的老年進(jìn)展期NSCLC，靶向治療為標(biāo)準(zhǔn)治療方案；對于驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的患者，標(biāo)準(zhǔn)治療為單藥化療，但老年患者由于機(jī)體機(jī)能減退或者合并基礎(chǔ)疾病，對靜脈化療耐受性差或懼怕化療不良反應(yīng)，約只有40%的老年患者能接受標(biāo)準(zhǔn)化療。因此，尋找一種高效低毒的治療方案成為當(dāng)務(wù)之急。

替吉奧是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復(fù)方制劑，其中替加氟在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶，抑制胸苷合成酶，發(fā)揮主要治療作用；吉美嘧啶能夠選擇性、可逆性地抑制肝氟尿嘧啶分解代謝的主要限速酶——雙氫嘧啶脫氫酶，提高氟尿嘧啶的濃度從而增強(qiáng)療效；奧替拉西鉀分布于胃腸道，能夠選擇性、可逆性地抑制另一個(gè)氟尿嘧啶代謝酶——乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，在減輕胃腸道不良反應(yīng)的同時(shí)不影響療效。多項(xiàng)研究已證實(shí)替吉奧膠囊在老年進(jìn)展期NSCLC中顯示出良好的療效，不良反應(yīng)可以耐受，已較廣泛地應(yīng)用于老年進(jìn)展期NSCLC中。Kasai等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期研究中，替吉奧單藥作為＞70歲進(jìn)展期NSCLC患者的一線治療方案，ORR為22.6%，DCR為67.8%，中位PFS為5.5個(gè)月，中位OS為12.4個(gè)月，患者的不良反應(yīng)耐受性良好。Goto等[9]進(jìn)行的替吉奧單藥一線治療＞75歲進(jìn)展期NSCLC患者，ORR為7.9%，DCR為89.5%，中位PFS為4.4個(gè)月，中位OS為17個(gè)月。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與腫瘤新生血管生成密切相關(guān)。腫瘤新生血管可以為腫瘤細(xì)胞提供代謝所需的氧和營養(yǎng)，同時(shí)新生血管也是腫瘤向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，新生血管可支持腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移[14]。目前有多種分子通路參與腫瘤血管的生成，如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）等，可以通過選擇性阻斷相應(yīng)分子通路來抑制新生血管的生成，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。鹽酸安羅替尼是一種多靶點(diǎn)抗血管生成的TKI，可強(qiáng)效抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR），從而抑制腫瘤血管新生，并可通過抑制c-kit通路抑制腫瘤增殖分化。Ⅲ期臨床研究（ALTER0303）證實(shí)在晚期NSCLC的三線治療中，與安慰劑相比，鹽酸安羅替尼治療后中位PFS（5.37個(gè)月vs1.40個(gè)月）、中位OS（9.63個(gè)月vs6.30個(gè)月）、ORR（9.18%vs0.70%）均改善，能夠?yàn)榛颊邘鞳S和PFS的雙重獲益；亞組分析提示在≥70歲的老年晚期NSCLC患者中，相比于安慰劑，鹽酸安羅替尼可顯著延長老年患者的中位PFS（11.2個(gè)月vs2.8個(gè)月）與中位OS（14.5個(gè)月vs6.3個(gè)月）[15]。Ⅱ期ALTER1202研究證實(shí)，對于復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌，鹽酸安羅替尼組和安慰劑組的中位PFS分別為4.1個(gè)月和0.7個(gè)月，更新的中位OS分別為7.3個(gè)月和4.9個(gè)月，DCR分別為71.6%和13.2%，鹽酸安羅替尼可顯著為復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者帶來臨床獲益[16]。王微等[17]研究鹽酸安羅替尼聯(lián)合替吉奧治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌，ORR為50%，DCR為100%，患者的耐受性良好。

上述研究結(jié)果表明，單獨(dú)替吉奧或小分子抗血管生成抑制劑治療晚期NSCLC取得了一定的療效，但患者的ORR及DCR有待進(jìn)一步改善，臨床獲益有待提高，是否可采用聯(lián)合方案來提高治療應(yīng)答率值得探討。本研究采用鹽酸安羅替尼聯(lián)合替吉奧一線治療老年進(jìn)展期NSCLC，ORR達(dá)32.1%，DCR達(dá)85.7%，中位PFS為6.5個(gè)月，中位OS為10.5個(gè)月，且無4～5級不良反應(yīng)發(fā)生，安全性良好。

綜上所述，鹽酸安羅替尼聯(lián)合替吉奧治療老年進(jìn)展期NSCLC的療效較理想，不良反應(yīng)可耐受，但是由于隨訪時(shí)間較短，遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步觀察。此外，該研究為單中心單臂研究，且病例數(shù)較少，不足以體現(xiàn)治療方案的優(yōu)劣性，最終仍需后續(xù)開展多中心隨機(jī)對照研究來驗(yàn)證。