張曉茹 周玲 陳曉榮 陳琳 葉麗梅 胡軼 舒錦爾 潘勇浩

乳腺癌是全球常見的癌癥之一，是女性癌癥死亡原因的第1位，其發(fā)病率在全球呈逐年上升的趨勢［1-2］。靶向藥物化學(xué)治療（曲妥珠單抗）可以改善患者的癌癥結(jié)局，但曲妥珠單抗可以誘導(dǎo)心肌損傷，使心肌功能下降［3-4］。心肌應(yīng)變是在指定時間內(nèi)心肌纖維從初始形狀（通常指舒張末期）收縮或舒張至一定長度的變形程度。在射血分?jǐn)?shù)和室壁功能正常時，心肌應(yīng)變即可發(fā)生改變，從而早期發(fā)現(xiàn)心肌功能異常［5］。心臟磁共振特征追蹤技術(shù)（cardiac magnetic resonance-feature tracking，CMR-FT）是在常規(guī)心臟磁共振電影序列基礎(chǔ)上，通過后處理分析無創(chuàng)性測量心肌應(yīng)變的新技術(shù)，可以定量評價心肌形變能力，評估心肌整體和局部功能，相較于LVEF，心肌應(yīng)變最大的優(yōu)勢在于能發(fā)現(xiàn)早期心功能障礙［6-7］。本研究應(yīng)用CMR-FT對乳腺癌術(shù)后靶向治療患者進(jìn)行心肌應(yīng)變分析，用左室整體徑向、圓周、縱向的峰值應(yīng)變及應(yīng)變率來定量評估靶向藥物誘導(dǎo)的左室功能受損。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析本院17例乳腺癌術(shù)后靶向化療患者的心臟磁共振資料，年齡31～56歲，中位年齡48歲?；煼桨笧榍字閱慰狗桨?，21 d為1周期。納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌術(shù)后靶向化療患者；化療前、后1周內(nèi)均有心臟磁共振檢查資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：放化療方案不同；有其他器質(zhì)性心臟??；糖尿病；高血壓；心律不齊或呼吸配合不佳導(dǎo)致的心臟磁共振圖像質(zhì)量不佳患者。本項目經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 檢查方法 應(yīng)用3.0T（Acheva，Philips，荷蘭）磁共振成像設(shè)備，搭配16通道相控陣體表線圈?；颊卟捎眯碾妶D門控，掃描前訓(xùn)練患者呼氣末屏氣。行心臟軸位、冠狀位及矢狀位的定位掃描；在標(biāo)準(zhǔn)軸面基礎(chǔ)上，分別先后獲得左室二腔心、四腔心長軸切面、左室短軸切面、以及左室流出道切面電影序列，并于呼氣末采集圖像，采集T1WI、T2WI、心肌首過灌注、早期增強(qiáng)、延遲增強(qiáng)序列。其中主要使用電影序列進(jìn)行心功能和心肌應(yīng)變分析，主要參數(shù)包括：FOV 320 mm×320 mm，層厚8 mm，層間距2 mm，TE 1 ms，TR 3 ms，翻轉(zhuǎn)角45°，重組期相25個；掃描范圍包含心尖部到二尖瓣環(huán)在內(nèi)的左心室；對比劑使用釓雙胺（GE，愛爾蘭），劑量為0.2 mmoL/kg，經(jīng)肘靜脈注射。圖像后處理：原始圖像導(dǎo)入CVI42后處理軟件平臺（Circle，加拿大），由2名＞10年CMR經(jīng)驗的放射科醫(yī)師進(jìn)行后處理。

1.3 左心室功能及容積分析 采用三維心功能（3D-short）模塊在左心室短軸位電影序列圖像對左心室收縮末期及舒張末期心內(nèi)膜進(jìn)行勾畫，得到左室整體功能及容積相關(guān)參數(shù)：舒張末期容積（end diastolic volume，EDV）、收縮末期容積（end systolic volume，ESV）、每搏量（stroke volume，SV）、舒張末期容積指數(shù)（end diastolic volume index，EDVi）、收縮末期容積（end systolic volume index，ESVi）、每搏量指數(shù)（stroke volume index，SVi）及LVEF值。

1.4 特征追蹤分析 采用特征追蹤模塊對左心室進(jìn)行特征追蹤分析，在二腔心、三腔心、四腔心電影及短軸位電影序列進(jìn)行三維應(yīng)變分析，在各個切面的舒張末期進(jìn)行左室心內(nèi)膜及心外膜分割，并在二腔心、三腔心、四腔心電影視圖中定義二尖瓣環(huán)水平和心尖，分析計算得到各應(yīng)變參數(shù)值：峰值徑向應(yīng)變（PSR）、峰值圓周應(yīng)變（PSC）、峰值縱向應(yīng)變（PSL）及三者的峰值收縮應(yīng)變率、峰值舒張應(yīng)變率。

1.5 心肌應(yīng)變的可重復(fù)性分析 隨機(jī)抽取化療前、后各10例圖像進(jìn)行分析，采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)評估觀察者內(nèi)和觀察者間的一致性，同一觀察者第一次及第二次分析間隔3周，同一觀察者2次結(jié)果及兩位觀察者間采用雙盲法。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件。計量資料用（±s）表示，兩組比較采用配對樣本t檢驗。繪制ROC曲線圖，計算AUC，比較不同參數(shù)的診斷效能，診斷臨界值、敏感度及特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨機(jī)抽取化療前、后各10例圖像進(jìn)行一致性評價，觀察者內(nèi)及觀察者間一致性較好，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)均＞0.90。化療前、后左心室射血分?jǐn)?shù)及容積參數(shù)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）?；熀蠼M患者的左室徑向、圓周和縱向的心肌峰值應(yīng)變、最大收縮應(yīng)變率、最大舒張應(yīng)變率絕對值較化療前組患者的絕對值下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表1）。繪制左室心肌峰值應(yīng)變和應(yīng)變率各參數(shù)的ROC曲線，分析各參數(shù)的鑒別左室心肌損傷的能力，結(jié)果顯示PSSRL、PSC的AUC最大（見圖1、2），分別為0.90、0.86；當(dāng)PSSRL取臨界值-0.92%時，敏感度為77%，特異度為94%，當(dāng)PSC取臨界值-22.44%時，敏感度為77%，特異度為82%；而PSL、PDSRL的AUC較小，均為0.70（見表2）。

表1 乳腺癌患者化療前、后的左室各參數(shù)值比較

表2 化療前、后兩組患者心肌應(yīng)變的ROC曲線分析

圖1 PSC在化療前、后兩組心肌應(yīng)變鑒別能力中的ROC曲線，AUC為0.86

圖2 PSSRL在化療前、后兩組心肌應(yīng)變鑒別能力中的ROC曲線，AUC為0.90

3 討論

曲妥珠單抗用于HER-2陽性乳腺癌患者的HER-2靶向治療，是一種針對HER-2胞外區(qū)的人源性單克隆抗體［8］。其無明顯的骨髓抑制副作用，也不會引起與化療相關(guān)的典型癥狀，如嘔吐、脫發(fā)［2］。但曲妥珠相關(guān)心臟毒性使其安全性受到質(zhì)疑［9］。曲妥珠單抗治療引起的心臟不良反應(yīng)包括左心室收縮功能下降伴或不伴心衰的臨床體征和癥狀［10］。目前曲妥珠單抗誘導(dǎo)心臟毒性的確切機(jī)制尚未完全了解，但研究表明成熟心肌細(xì)胞膜上表達(dá)的HER-2受體在傳遞生長和生存信號方面起重要作用，因而有維持正常心臟結(jié)構(gòu)和功能的作用，因此曲妥珠單抗對HER-2信號通路的干擾作用起著其心臟毒性的核心作用［11-12］。

CMR被認(rèn)為是心臟容量和功能檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，是評估化療后心肌損傷的理想方法，且還能發(fā)現(xiàn)潛在或已經(jīng)存在的心肌病理改變，可提供組織學(xué)水平的信息，識別心臟組織和結(jié)構(gòu)的細(xì)微改變，從而早期發(fā)現(xiàn)心肌損傷，具有可重復(fù)及無創(chuàng)組織學(xué)評價的優(yōu)勢［13-14］。心肌應(yīng)變可在傳統(tǒng)影像學(xué)難以識別心臟功能改變早期出現(xiàn)，CMR-FT無需做額外序列，依靠空間分辨率高的電影序列，后處理程序便捷，能夠定量評估心肌整體和節(jié)段應(yīng)變［15］，具有較高的可靠性。

本資料結(jié)果顯示，乳腺癌術(shù)后靶向化療前、后患者常規(guī)MRI參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而心肌應(yīng)變各參數(shù)化療后較化療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示心肌應(yīng)變可以早于常規(guī)MRI參數(shù)發(fā)現(xiàn)心肌損傷，因此可用于心肌功能的早期評價。心肌應(yīng)變在化療前、后中鑒別能力的評價顯示，PSSRL、PSC的效果最佳，其中PSSRL特異度更佳，提示心肌應(yīng)變在化療后心肌損傷中具有較好的鑒別能力，特別是在常規(guī)影像未能明確時，可評估患者有無心肌損傷，評價心肌功能。

綜上，CMR-FT可以較EF值及常規(guī)MRI參數(shù)更早期、敏感發(fā)現(xiàn)靶向化療藥物相關(guān)的心臟毒性所致的亞臨床心肌損傷，對乳腺癌術(shù)后靶向化療患者臨床評估和改善預(yù)后具有重要臨床參考價值。