林 琳，胡 清，張歡樂，栗彬彬

（1.科塞爾醫(yī)療科技（蘇州）有限公司，江蘇 蘇州 215000；2.山西東鵬新材料有限公司，山西 運城 044000）

1 相關(guān)理論概述

巧克力球囊是一種新型的半順應(yīng)性球囊導(dǎo)管，提供創(chuàng)傷較小的經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)。這項技術(shù)的概念是對血管進行可控的擴張。巧克力球囊周圍安裝的鎳鈦合金結(jié)構(gòu)約束，在充氣過程中，迫使球囊形成分段，這些分段的形狀類似于巧克力棒，因此得名。

PTA原理是通過球囊擴張造成血管壁的過度延展、內(nèi)膜中膜及斑塊斷裂從而擴大管腔。PTA的這種創(chuàng)傷性必然會引起局部炎癥反應(yīng)、夾層、彈性回縮和殘余狹窄等問題。PTA引起夾層的機制：血管各個部位的斑塊軟硬和負(fù)荷不同，因此PTA帶來的多方向應(yīng)力均不同，導(dǎo)致斑塊和底層介質(zhì)之間的撕裂深度不同，夾層往往發(fā)生在斑塊破裂的部位。

伴隨“有介入無植入”治療理念的普及，目前藥物涂層球囊（DCB）在分叉病變、大血管和高出血風(fēng)險患者中的應(yīng)用已得到越來越多的循證醫(yī)學(xué)支持，其應(yīng)用趨于增多。藥物涂層球囊（DCB）以其良好臨床效果，在冠脈和外周動脈疾病治療中獲得廣泛應(yīng)用。藥物涂層球囊（DCB）并不是直接物理解除病變狹窄的工具，而是輸送藥物的工具，因此在使用藥物涂層球囊（DCB）前，需要進行血管準(zhǔn)備：對病變進行預(yù)處理，保證病變充分預(yù)擴張、殘余狹窄小、無夾層，為藥物輸送提供良好的血管內(nèi)壁表面，保障藥物釋放效果[1-3]。

巧克力球囊融合了半順應(yīng)性球囊和鎳鈦絲的約束結(jié)構(gòu)，可使球囊可控地、均勻地、無創(chuàng)傷地擴張，促進斑塊改良，旨在減少血管壁上的應(yīng)變和損傷。通過該作用機理，可最小化剪切應(yīng)力，實現(xiàn)均勻、一致的充盈和迅速的泄囊，有效減少夾層發(fā)生和補救支架的植入。同時，在操作過程中1∶1的擴張可有效減少彈性回縮。

為了研究巧克力球囊領(lǐng)域?qū)＠夹g(shù)的發(fā)展情況，本文選擇智慧芽數(shù)據(jù)庫作為主要檢索數(shù)據(jù)庫，選用的通用檢索詞：約束、束縛、支撐/brace、擴張/expand，限制/limit、控制/control、均勻/uniform和穩(wěn)定/stabilize；主要分類號為A61F2和A61M25，并對上述關(guān)鍵詞和分類號進行了適當(dāng)擴展。通過以上檢索要素所獲取的專利申請進行進一步人工篩選，所得到的專利文獻作為本文所研究的對象。檢索對象限定在公開日或公告日在2021年10月之前的發(fā)明和實用新型專利申請。

2 專利申請趨勢分析

2.1 專利申請量趨勢

巧克力球囊全球?qū)＠暾堏厔輬D如圖1所示，從圖中信息可以看出，2010年以前，巧克力球囊技術(shù)類腦智能技術(shù)處在萌芽階段，專利年度申請量較少，直到2003年安喬斯格股份有限公司（ANGIOSCORE，INC.）申請了用于治療硬化血管病變的裝置和方法，其主要結(jié)構(gòu)是在基礎(chǔ)球囊的外側(cè)設(shè)置了一層類似支架的約束件，具體為一種球囊導(dǎo)管，具體包括導(dǎo)管主體，其具有近端和遠端；在導(dǎo)管主體遠端附近可徑向擴展的殼體；以及承載在殼體上的非軸向計分結(jié)構(gòu)?！胺禽S向刻痕結(jié)構(gòu)”是指該結(jié)構(gòu)將能夠沿著通常在非軸向方向上的線刻劃或切割治療血管內(nèi)的狹窄材料。由此可見帶有約束結(jié)構(gòu)的球囊專利萌芽時間較早。2004-2006年出現(xiàn)了一個小高峰，2007-2011年處于緩慢發(fā)展期，巧克力相關(guān)專利申請量逐年增加，增長趨勢較為緩慢，且在2013年有了首個申請量高峰（34件）。2018年以后出現(xiàn)了一個小高峰，猜測原因可能是2018年美敦力以2800萬美元收購QT Vascular公司的Chocolate PTA球囊，同時公開了關(guān)于巧克力球囊的臨床研究結(jié)果，該研究結(jié)果主要來自于CHOCOLATE BAR，包含33個中心488例患者?？梢钥吹綗o論是膝上病變還是膝下病變無血流限制性夾層的比例較高，分別是97.7%和99%，而由核心實驗室裁定的血流限制性夾層發(fā)生率為0%，補救性支架使用率小于2%。同時提出了“Leave nothing behind”的主題。至此，申請人重新加強了巧克力球囊布局。（由于專利申請到公開具有一定的時間周期，2020及2021年申請的專利公開不完全，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)推測應(yīng)該會緩慢下降。）

圖1 巧克力球囊全球?qū)＠暾堏厔?/p>

2.2 專利類型及法律狀態(tài)概況

巧克力球囊專利類型及法律狀態(tài)概況如圖2、圖3所示，圖中信息顯示，截止2021年10月，巧克力球囊技術(shù)的申請主要集中在發(fā)明專利，共288件，占比為97.6%；實用新型申請量為7件，占比為2.37%，總的來說，申請以發(fā)明專利為主。法律狀態(tài)為有效狀態(tài)的專利共133件，占總專利量的45%，處于在審階段的專利有26件占比為8.81%，另外失效專利占比為33.9%（100件），主要涉及期限界面屆滿、到期未繳費、撤回和駁回等具體法律狀態(tài)。

圖2 巧克力球囊專利類型

圖3 巧克力球囊法律狀態(tài)概況

2.3 重點專利分析

巧克力球囊的重點專利主要集中在重點申請人Quattro Vascular公司，正如上文所述，目前市售美敦力球囊就是收購的該公司產(chǎn)品。

Quattro Vascular Ltd.（QTV）是治療復(fù)雜血管疾病的新一代微創(chuàng)產(chǎn)品的新興開發(fā)和商業(yè)化運作領(lǐng)導(dǎo)者。QT Vascular是一家在新加坡注冊成立的公司，專注于設(shè)計用于治療復(fù)雜血管疾病的先進治療解決方案，長期以來，血管疾病一直是發(fā)達國家死亡率和發(fā)病率的最大來源之一，隨著越來越多的國家變得更加富裕，血管疾病的發(fā)病率現(xiàn)在在世界范圍內(nèi)呈爆炸式增長，導(dǎo)致大量患者出現(xiàn)與通向心臟、腿部和身體其他部位的血管血流量減少相關(guān)的癥狀。

Quattro Vascular（包含子公司TriReme）一共有專利143件，對其專利類型和專利法律狀態(tài)進行統(tǒng)計，得到圖4 Quattro Vascular專利類型分布圖和圖5 Quattro Vascular專利法律狀態(tài)分布圖。

圖4 Quattro Vascular專利類型分布圖

圖5 Quattro Vascula專利類型分布圖

從專利類型來看，Quattro Vascular Ltd.發(fā)明專利占比為100%，其專利主要集中在巧克力球囊導(dǎo)管和球囊導(dǎo)管輸送系統(tǒng)的改進方向，雖然巧克力球囊的結(jié)構(gòu)簡單，但是Quattro Vascular還是從各個方向?qū)ζ溥M行了全面的布局。從法律狀態(tài)的分布上來看，Quattro Vascular的有效專利為69件，占比為48.25%，占比近一半，失效專利為47件，占比為32.87%?？偟膩碚f，專利有效性較高，失效專利主要是該公司在專利維護過程中，經(jīng)過評估放棄該專利，因未繳年費而失效。

關(guān)于巧克力球囊，Quattro Vascular的申請較早，最早的一篇專利申請CN102939125A為2011年，引用的優(yōu)先權(quán)文獻為2010年，公開了一種血管成形術(shù)球囊，其具有彈性約束結(jié)構(gòu)，會隨著球囊擴張而部分?jǐn)U張，使得在球囊擴張到最大形態(tài)時，約束結(jié)構(gòu)在球囊上形成通道或“枕頭”的圖案。其作用是當(dāng)氣囊被充氣擴張時，不連續(xù)突起區(qū)域的每一塊都單獨接合病變的一部分，以控制和限制施加在接合部分的球囊膨脹的壓力和程度，從而在確保病變的所有部分被充分治療的同時降低創(chuàng)傷的風(fēng)險。該方法不僅申請的早，且布局非常全面，同時在中國、德國、歐洲專利局、日本、新加坡、美國以及捷克均進行了布局。2013年申請量達到了一個峰值，年申請量為15件，2015年年申請量為12件，2015年以后整體申請量較少，另一個小高峰出現(xiàn)在2019年（參見專利CN112041018A），其主要的改進在于通過改進約束結(jié)構(gòu)，使得球囊導(dǎo)管輸送至血管中的狹窄區(qū)域，使球囊導(dǎo)管的球囊膨脹，以由此通過可擴張結(jié)構(gòu)中開口突出的隔離球囊區(qū)域并刮掉組合物，從而治療狹窄的血管，且同時有利于在球囊表面附載藥物，使得藥物在運送期間不容易損失，有利于藥物的釋放。

國內(nèi)企業(yè)以巴泰醫(yī)療為核心申請人，其申請量相對較高，具體為12件。巴泰醫(yī)療成立于2015年8月。公司研發(fā)及生產(chǎn)心血管、外周血管和腦血管等介入植入領(lǐng)域高端醫(yī)療器械，涵蓋出血類、通路類產(chǎn)品。2021年5月，巴泰醫(yī)療已獲批鳳泰?冠脈藥物涂層球囊，注冊證編號：國械注準(zhǔn)20213030297，該產(chǎn)品是進入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（“綠色通道”）的創(chuàng)新產(chǎn)品。

為了解決夾層出現(xiàn)而導(dǎo)致的支架植入問題，巴泰這款球囊通過創(chuàng)新的設(shè)計，使得球囊在金屬網(wǎng)的束縛下擴張，相較于傳統(tǒng)球囊不可控擴張，有效降低對血管壁的損傷，能夠完成良好的血管準(zhǔn)備且大大降低夾層的發(fā)生率，同時完成抗內(nèi)膜增生藥物紫杉醇向血管壁的轉(zhuǎn)移和吸收，從而有效維持管腔的長期通暢。

關(guān)于巧克力球囊，巴泰醫(yī)療的申請相對比較集中，在2017年以及2019年分別申請了6件，2017年的6件申請主要集中在一種非植入式球囊導(dǎo)管的高強度約束支架及應(yīng)用該約束支架的血管擴張裝置CN207970164U，球囊導(dǎo)管與約束支架各自具有用于置入血管中的壓縮形態(tài)和用于在血管中擴張的膨脹形態(tài)，膨脹形態(tài)下約束支架的最大直徑小于膨脹形態(tài)下的球囊導(dǎo)管的最大直徑，從而降低了對血管的損傷及并發(fā)癥的發(fā)生概率。2019年的專利對約束支架的形態(tài)進行了改進（具體參見專利CN211301684U）為球囊被約束環(huán)包裹限制而在膨脹后形成交替排布的凸起環(huán)帶和凹陷環(huán)帶，約束支架兼具約束和切割的功能，血管擴張裝置的治療過程具有可控性和可預(yù)見性，極大地改善了治療效果，降低了對血管的損傷及并發(fā)癥的發(fā)生概率；同時為了改進在復(fù)雜病變處的推送穿越性能，提高連接強度并提供良好的結(jié)構(gòu)支撐性，推送順暢，避免過度擴張損傷血管，將約束支架的兩端與球囊兩端的連接結(jié)構(gòu)進行改進。

3 結(jié)論

通過對上述國內(nèi)外專利申請文獻的梳理，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過統(tǒng)計分析可知，帶有約束結(jié)構(gòu)的球囊申請量相對不多，由于其結(jié)構(gòu)簡單，可改進的方向相對較少。專利申請人相對較少，因此其核心專利相對較集中。但是隨著有介入無植入概念的普及，巧克力藥球必然是發(fā)展的一大趨勢。