辜蕊 沈俊紅 曹娜 趙曉玲 劉艷

(1.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院·成都市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610031；2.成都市金堂縣第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 成都 610400)

糖尿病是老年人最常見的慢性疾病之一，到2040年預(yù)計全球有6.4億糖尿病患者[1]。隨著人口老齡化，日益增長的糖尿病和癡呆已經(jīng)成為重大的公共衛(wèi)生問題，尤其是發(fā)展中國家，流行病學(xué)調(diào)查顯示有11%中國人患有糖尿病[2]，其中2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)高達(dá)95%[3]。糖尿病與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)[4-5]，其既是血管性癡呆的危險因素，也是非血管性癡呆的危險因素，包括阿爾茨海默病[5]。目前普遍認(rèn)為慢性高血糖是認(rèn)知功能損害的關(guān)鍵因素，在糖尿病早期即可發(fā)生。糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能損害往往涉及多個認(rèn)知功能領(lǐng)域[6]，其中執(zhí)行功能對糖尿病患者的自我管理及血糖控制尤為重要。糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)是評價糖尿病患者血糖控制情況的金標(biāo)準(zhǔn)，在糖尿病管理中有重要價值[7]，雖然目前多數(shù)糖尿病指南推薦普通2型糖尿病患者糖化血紅蛋白目標(biāo)值<7.0%，但不同國家及不同學(xué)會仍有爭議，如美國醫(yī)師協(xié)會(the American College of Physicians，ACP)推薦控制目標(biāo)則較為寬松，建議控制在7.0%～8.0%。本文就非癡呆的2型糖尿病患者的總體認(rèn)知功能及執(zhí)行功能進(jìn)行研究，探討血糖控制水平與認(rèn)知功能、執(zhí)行功能相關(guān)性，從認(rèn)知角度探討2型糖尿病患者最佳血糖水平，旨在為減少2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年7月～2019年7月于成都市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部就診的309例2型糖尿病患者為T2DM組，同時收集同期132例無糖尿病人群為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2型糖尿病診斷需符合《中國2型糖尿病防治指南2017年版》2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。②年齡≥40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并癡呆者，診斷符合2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南[9]。②精神發(fā)育遲滯和患有嚴(yán)重精神異常疾病。③嚴(yán)重視力、聽力、語言障礙等無法交流及配合檢測者。④嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、意識障礙、重癥感染及惡性腫瘤。⑤合并焦慮(漢密爾頓焦慮量表評分>7分)或抑郁(漢密爾頓抑郁量表評分>7分)。根據(jù)糖化血紅蛋白水平將T2DM組分為3個亞組：HbA1C<7%組、7%≤HbA1C<8%組、HbA1C≥8%組。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集所有納入對象的年齡、性別、受教育年限、吸煙史、高血壓病史、血膽固醇(TC)、血甘油三酯(TG)、血高密度脂蛋白(HDL-C)、血低密度脂蛋白(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，并由經(jīng)過神經(jīng)心理測試培訓(xùn)合格的專業(yè)人員對所有對象進(jìn)行簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)、長沙版蒙特利爾認(rèn)知量表(MOCA)、形狀連線測驗(Shape trails test，STT)、華山版Stroop色詞測驗(Stroop Color and Word Test，SCWT)測試，測試人員不知道被測試組的診斷及分組。STT分兩步：第一步STT-A要求將卡片上的數(shù)字按順序連接；第二部STT-B的數(shù)字包含兩種圖形，要求按順序連接數(shù)字，并且方形和圓形間隔排列。分別記錄兩步耗時，STT耗時時差=B耗時-A耗時(s)。Stroop色詞測驗分3步：第一步SCWT-A由4個字(黃、紅、綠、藍(lán))組成共50個，要求盡量快而正確讀出；第二部SCWT-B，由黃、紅、綠、藍(lán)4種顏色的圓點組成，要求盡量快而正確的讀出顏色；第三部分SCWT-C，上述4種顏色的字用不同顏色印刷，要求讀出顏色的名稱而不是文字意義。分別記錄每一步耗時、正確數(shù)，耗時干擾=C耗時-B耗時(s)，正確數(shù)干擾=C正確數(shù)-B正確數(shù)。

1.2.2 統(tǒng)計指標(biāo) 分別比較T2DM和對照組之間MMSE、MOCA、STT-A耗時時間、STT-B耗時時間、STT耗時時差、SCWT-A耗時及正確數(shù)，SCWT-B耗時及正確數(shù)，SCWT-C耗時及正確數(shù)、耗時干擾、正確數(shù)干擾的差異。再比較3個亞組與對照組之間MMSE、MOCA、STT-A耗時、STT-B耗時、STT耗時時差、SCWT-A耗時及正確數(shù)，SCWT-B耗時及正確數(shù)，SCWT-C耗時及正確數(shù)、耗時干擾、正確數(shù)干擾的差異，并對有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行兩兩比較。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，性別、吸煙、高血壓病史等計數(shù)資料用(%)表示，采用χ2檢驗。年齡、受教育年限、TC、TG、HDL-C、LDL-C、MMSE、MOCA、STT-A耗時、STT-B耗時、STT耗時時差、SCWT-A耗時及正確數(shù)，SCWT-B耗時及正確數(shù)，SCWT-C耗時及正確數(shù)、耗時干擾、正確數(shù)干擾不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)(四分位區(qū)間)[M(P25，P75)]表示。兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組比較采用Kruskal-WallisH檢驗，對有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)采用Bonferroni矯正法進(jìn)行事后兩兩比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T2DM組與對照組一般資料比較 T2DM組與對照組在年齡、性別、受教育年限、吸煙、高血壓病、TC、TG、HDL-C、LDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 糖尿病組與對照組一般資料比較[n(×10-2)，M(P25，P75)]Table 1 Comparison of general clinical data between T2DM group and control group

2.2 T2DM組與對照組總體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能比較 T2DM組MOCA分值低于對照組，STT-A耗時、STT-B耗時、STT耗時差值、SCWT-A耗時、SCWT-B耗時、SCWT-C耗時大于對照組，SCWT-C正確數(shù)低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 糖尿病組與對照組認(rèn)知功能、執(zhí)行功能比較[M(P25，P75)]Table 2 Comparison on global cognitive function and executive function between T2DM group and control group

2.3 HbA1c與總體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能相關(guān)性 4組之間MOCA、STT-B耗時、STT耗時差值、SCWT-B耗時、SCWT-C耗時、SCWT-C正確數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，HbA1c<7%時總體認(rèn)知功能和執(zhí)行功能與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。HbA1c≥7%的兩組MOCA及部分執(zhí)行功能指標(biāo)低于對照組，HbA1c≥8%時，有更多的執(zhí)行功能指標(biāo)低于對照組和HbA1c<7%組(P<0.05)，見表3。

表3 不同糖化血紅蛋白水平與對照組認(rèn)知及執(zhí)行功能比較[M(P25，P75)]Table 3 Comparison on global cognitive function and executive function between 3 subgroups and control group

3 討論

糖尿病和認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率都是隨年齡增加而增長，糖尿病患者認(rèn)知功能下降的速度是正常年齡的2倍[10]。糖尿病患者認(rèn)知障礙發(fā)生率是非糖尿病患者的1.5倍，發(fā)生癡呆的概率增加到了1.6倍[11]。研究[12]證實糖尿病認(rèn)知功能障礙患者海馬體積明顯減小，其機(jī)制可能與糖尿病與腦血管損傷和神經(jīng)退行性改變的風(fēng)險升高有關(guān)[13]，包括胰島素信號傳導(dǎo)障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、神經(jīng)炎癥通路異常、晚期糖基化終末產(chǎn)物沉積、線粒體代謝紊亂、沉默信息調(diào)節(jié)因子-過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子-1α(SIRT-PGC-1α)軸和Tau信號傳遞缺陷等[14]。糖尿病認(rèn)知功能與血糖控制水平有關(guān)[15-18]，且糖尿病對認(rèn)知的影響涉及總體認(rèn)知、語言、執(zhí)行、記憶、視覺空間等多個領(lǐng)域[19]。執(zhí)行功能指人獨立完成計劃的控制某一特定行為所具備的一組技能，包括計劃、判斷、決策、不適當(dāng)反應(yīng)的抑制、啟動和控制有目的的行為、反應(yīng)轉(zhuǎn)移、動作行為的序列分析、問題解決等心智操作，是比較復(fù)雜的認(rèn)知活動過程[20]。糖尿病與執(zhí)行功能損傷密切相關(guān)，且往往早期既有表現(xiàn)[21]。糖尿病患者口服降糖藥、注射胰島素、監(jiān)測血糖、膳食管理往往需要高水平的認(rèn)知功能和自我管理技能，改善認(rèn)知功能有利于患者自我管理及更好地控制血糖而形成良性循環(huán)，延遲糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[22]。

目前最常用于總體認(rèn)知功能評估的工具是MMSE和MOCA。對于尚未到達(dá)癡呆標(biāo)準(zhǔn)的輕度認(rèn)知功能障礙(Mild cognitive impairment，MCI)建議MMSE和MOCA篩查[23]。一項涉及1848例參與者的中國農(nóng)村的橫斷面調(diào)查顯示，2型糖尿病者M(jìn)MSE和MOCA評分低于正常對照[24]。一項關(guān)于總體認(rèn)知功能評估量表在2型糖尿病患者應(yīng)用的系統(tǒng)評價顯示，2型糖尿病患者評分更低，且MOCA比廣泛應(yīng)用的MMSE更適合篩查2型糖尿病的早期認(rèn)知功能損害[25]。本研究結(jié)果也顯示MMSE評分在非癡呆T2DM與對照組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而兩組之間MOCA評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與上述研究結(jié)論一致。

評估更深入的認(rèn)知領(lǐng)域需要更細(xì)化的量表。連線測試(Trail-making Test，TMT)和Stroop色詞廣泛用于執(zhí)行功能檢測。研究[19]表明2型糖尿病患者TMT-B及Stroop干擾較對照更差。STT是由香港中文大學(xué)的Agnes Chan開發(fā)的，與TMT有相似效應(yīng)。STT-B部分包括在正方形和圓形之間切換，涉及更多的視覺干擾和更長的路徑長度。因此，STT-B能更好地反映執(zhí)行功能和記憶[26]。本研究結(jié)果也顯示T2DM組STT-B及STT耗時時差較對照組延長(P<0.05)。Stroop色詞是美國心理學(xué)家John Riddly Stroop針對人類對顏色的命名比文字命名遲鈍，并且相互之間存在干擾這一現(xiàn)象發(fā)表了關(guān)于經(jīng)典色字測試的文章，初步揭示了大腦的干擾效應(yīng)。Stroop測試被認(rèn)為是反應(yīng)認(rèn)知調(diào)控或干擾控制效應(yīng)最有效、最直接的測試工具。卡片C和卡片B的耗時及正確數(shù)差異即反應(yīng)大腦加工過程中的干擾，耗時干擾、正確數(shù)干擾越大，干擾抑制效能越低，是經(jīng)典的反應(yīng)執(zhí)行功能的測試，用于早期篩查MCI患者[27]。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM組SCWT-A耗時、SCWT-B耗時、SCWT-C耗時、SCWT-C正確數(shù)與對照組有差異，但并未提示Stroop干擾有差異，其可能原因是樣本量受限。

糖尿病認(rèn)知功能下降與糖尿病病程及血糖控制不佳相關(guān)[28]。糖尿病患者的糖化血紅蛋白與認(rèn)知功能及執(zhí)行功能成負(fù)相關(guān)[24，28]。為了探討隨時間推移血糖控制水平是否影響認(rèn)知功能，ACCORD(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)研究納入3000例2型糖尿病參與者，隨機(jī)分為強(qiáng)化降糖組(HbA1c<6%)和標(biāo)準(zhǔn)降糖組(HbA1c 7%～7.9%)，隨訪40個月結(jié)果顯示雖然強(qiáng)化降糖組腦容量優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)降糖組，但認(rèn)知功能包括Stroop測試的執(zhí)行功能及心血管事件無差異，但是死亡率強(qiáng)化降糖組更高[29]。美國糖尿病協(xié)會不推薦2型糖尿病患者強(qiáng)化降糖[30]。本研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白與總體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能相關(guān)，隨著HbA1c的增高，異常的認(rèn)知功能指標(biāo)增加。但本研究樣本量有限，結(jié)論可能存在偏移，期待今后有更多大樣本的關(guān)于糖尿病與認(rèn)知及執(zhí)行功能的研究。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示非癡呆的2型糖尿病患者即有總體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能下降，且其下降水平與血糖控制水平相關(guān)，故從認(rèn)知功能角度，仍建議2型糖尿病患者糖化血紅應(yīng)控制在6%～7%，延緩其認(rèn)知功能惡化。

本研究無利益沖突。