李鐘梅 冉麗 郭志偉 蔡夢(mèng)杰 母其文

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，四川 瀘州 646000；2.南充市中心醫(yī)院影像科，四川 南充 637000；3.成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院放射科，四川 成都 611130)

輕度認(rèn)知障礙(Mild cognitive impairment，MCI)是介于主觀認(rèn)知下降與臨床癡呆之間的一種高風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知減退狀態(tài)[1]，主要特點(diǎn)是存在臨床客觀可測(cè)的認(rèn)知功能損害，但仍具備良好的獨(dú)立生活能力[2]。據(jù)報(bào)道，我國(guó)60歲及以上的人群中MCI患病率約為15.54%[3]，平均每年10%～20%的MCI患者會(huì)進(jìn)展為阿爾茨海默病(Alzheimer Disease，AD)[4]。在現(xiàn)有的醫(yī)療條件下，尚無(wú)逆轉(zhuǎn)此類認(rèn)知障礙疾病病程的特效治療方法[5]。因此，及早識(shí)別和治療MCI患者，對(duì)于預(yù)防或延緩其向AD進(jìn)展至關(guān)重要[6]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種無(wú)創(chuàng)的神經(jīng)物理刺激技術(shù)，可以調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元興奮性[7-8]，其對(duì)認(rèn)知功能的改善效果已被廣泛認(rèn)同[9]。右側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)(Dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)是執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和額頂葉網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵樞紐，并且與記憶、語(yǔ)言、執(zhí)行和注意等重要認(rèn)知領(lǐng)域緊密關(guān)聯(lián)[10]，已成為治療認(rèn)知功能的常規(guī)刺激目標(biāo)。靜息態(tài)功能性磁共振成像(Resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)為探索大腦結(jié)構(gòu)和功能的變化提供了新的機(jī)會(huì)[11]，已廣泛用于AD和MCI患者的研究[12]。局部一致性(Regional homogeneity，ReHo)可用于探討給定體素與周圍相鄰體素神經(jīng)活動(dòng)的時(shí)間同步性，反應(yīng)腦部疾病的局部異常[13]。本研究利用rs-fMRI來(lái)研究高頻rTMS對(duì)MCI患者大腦ReHo的影響，旨在探討其神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 招募2017年5月～2018年12月南充市各社區(qū)的MCI患者。采用MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]：①年齡55～85歲，患者或知情者報(bào)告認(rèn)知損害。②有記憶力下降的客觀依據(jù)：記憶力測(cè)試得分低于同齡且教育相匹配正常人1.5倍標(biāo)準(zhǔn)差(Standard Deviation，SD)。③其他認(rèn)知功能相對(duì)保持良好。④簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(Mini-mental state examination，MMSE)：文盲≥17、小學(xué)≥20、中學(xué)及以上≥24。⑤缺血指數(shù)量表≤4分。⑥右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①頭顱MRI發(fā)現(xiàn)明顯異常病變，如腫瘤、多發(fā)腦白質(zhì)相關(guān)病灶等。②嚴(yán)重的視聽(tīng)障礙不適合做量表評(píng)估者。③存在抑郁、焦慮等相關(guān)精神疾病。④存在MRI及rTMS相關(guān)禁忌證等。

1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)方法，將所有納入的MCI受試者通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分為Sham(偽刺激)組和rTMS(真刺激)組。所有被試均不清楚刺激類型，共給予被試者為期10天的治療，分別于治療前1天、治療后當(dāng)天進(jìn)行相關(guān)認(rèn)知量表評(píng)估及fMRI數(shù)據(jù)采集。

1.3 rTMS設(shè)備及治療參數(shù)

1.3.1 靜息態(tài)運(yùn)動(dòng)閾值測(cè)量 采用MagPro R30經(jīng)顱磁刺激儀，MCF-B65蝶形線圈。靜息運(yùn)動(dòng)閾值是指患者處在安靜狀態(tài)下，給予拇短展肌對(duì)側(cè)的皮質(zhì)代表區(qū)(M1區(qū))10次單脈沖刺激中至少5次能夠誘發(fā)出波幅大于50 μV的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(Motor evoked potential，MEP)的最小刺激強(qiáng)度。MEP可通過(guò)肌電圖在相應(yīng)靶點(diǎn)肌腱處檢測(cè)到。

1.3.2 刺激參數(shù) rTMS線圈保持與頭皮相切，頻率為10Hz，刺激右側(cè)DLPFC區(qū)，強(qiáng)度為90%RMT。30個(gè)序列/天，50個(gè)脈沖/序列，序列間隔時(shí)間25 s，14 min 32 s/d，連續(xù)10天。rTMS組采用真刺激線圈，Sham組采用偽刺激線圈，兩組其余治療參數(shù)完全相同。

1.4 量表數(shù)據(jù)采集 MMSE：已廣泛用于認(rèn)知功能檢查?？偣?0個(gè)條目，包含5個(gè)認(rèn)知評(píng)估模塊。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment Scale，MoCA)涵蓋8個(gè)認(rèn)知評(píng)估模塊?？偣?個(gè)不同版本用來(lái)測(cè)試治療效果，以排除學(xué)習(xí)效應(yīng)導(dǎo)致的得分提高。

1.5 MRI數(shù)據(jù)采集 MRI型號(hào)為美國(guó)GE公司1.5 Tesla超導(dǎo)磁共振掃描儀(GE Signa HDxt)。采用8通道頭部線圈。MRI采集序列包括常規(guī)T2Flair、DWI以發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)病變；BOLD-fMRI采用平面回波序列進(jìn)行成像，掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間：2000ms/40ms；翻轉(zhuǎn)角：90°；視野：24.0 cm×24.0 cm；圖像矩陣：64×64；圖像層數(shù)：32；層厚/間距：5.0/0.0mm；體素大小：3.75 mm×3.75 mm×5.00 mm；共采集140個(gè)時(shí)間點(diǎn)的圖像。

1.6 fMRI數(shù)據(jù)后處理 考慮到磁場(chǎng)的均勻性及受試者的適應(yīng)性，刪除前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)圖像。再進(jìn)行預(yù)處理，包括時(shí)間校正、頭動(dòng)校正、圖像標(biāo)準(zhǔn)化。剔除預(yù)處理后頭部轉(zhuǎn)動(dòng)>2°，平動(dòng)>3 mm，以及標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)程中圖像有明顯拉伸、變形的被試。采用Rest軟件對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化處理后圖像進(jìn)行分析，去除BOLD信號(hào)的低頻漂移，并進(jìn)行帶通濾波(濾波頻率0.01～0.08 Hz)處理，再計(jì)算每個(gè)體素及其周圍相鄰26個(gè)體素的肯德?tīng)柡椭C系數(shù)。標(biāo)準(zhǔn)化處理：每個(gè)體素得到的ReHo值除以全腦均值；將得到的ReHo值圖像進(jìn)行平滑濾波，提高信噪比，去除圖像中的空間信號(hào)干擾；最后對(duì)平滑后的圖像采用SPM8軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 納入被試者一般資料 本試驗(yàn)開(kāi)始納入符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的MCI患者40例，兩組各20例，但部分受試者途中退出或MRI圖像質(zhì)量不符合標(biāo)準(zhǔn)。最終rTMS組共納入17例，其中男性9例，女性8例，年齡(66.71±6.42)歲，文化程度中文盲、小學(xué)、初中及高中占比分別為11.8%、47.1%、41.2%、0%；Sham組12例，其中男性0例，女性12例，年齡(60.92±3.99)歲，文化程度占比分別為8.3%、8.3%、66.7%、16.7%。

2.2 兩組患者治療前后MoCA、MMSE評(píng)分比較 治療前兩組MMSE、MoCA評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，rTMS組MMSE及MoCA評(píng)分均顯著高于治療前(t=6.42，P=0.000；t=2.41，P=0.029)；Sham組MoCA評(píng)分高于治療前(t=4.46，P=0.001)，而MMSE評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.13，P=0.057)，見(jiàn)表1。rTMS組治療前后MMSE改變量?jī)?yōu)于Sham組(P=0.048)，而兩組間MoCA治療前后改變量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.43)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者治療前后MoCA、MMSE評(píng)分比較分)Table 1 Comparison of MoCA and MMSE scores between the two groups before and after treatment

表2 rTMS組、sham組治療前后MMSE及MoCA量表評(píng)分改變量Table 2 Changes of MMSE and MoCA scale scores before and after treatment in rTMS group and Sham group

2.3 兩組治療前后ReHo結(jié)果比較 rTMS組治療后MCI患者左側(cè)頂葉、左側(cè)中央后回、左側(cè)中央前回、左側(cè)額下回、右側(cè)楔前葉、右側(cè)角回、雙側(cè)中扣帶回、雙側(cè)后扣帶回、雙側(cè)枕葉、雙側(cè)小腦等腦區(qū)的ReHo值顯著增加；左側(cè)緣上回、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)皮層、右側(cè)額中回、右側(cè)額上回、右側(cè)顳上回、右側(cè)中央溝蓋區(qū)的ReHo值顯著降低(P未校正<0.05)，見(jiàn)圖1。Sham組治療后其雙側(cè)額上回、右側(cè)中央前回、雙側(cè)中央后回、左側(cè)顳上回、左側(cè)緣上回、左側(cè)顳中回、雙側(cè)枕中葉、右側(cè)枕上葉的ReHo值顯著增加，右側(cè)額上回的ReHo值顯著降低(P未校正<0.05)，見(jiàn)圖2。

圖1 rTMS組治療前后ReHo對(duì)比結(jié)果Figure 1 Comparison of ReHo before and after treatment in the rTMS group注：紅色代表rTMS治療后ReHo值大于治療前，藍(lán)色代表rTMS治療后ReHo值小于治療前

圖2 Sham組治療前后ReHo對(duì)比結(jié)果Figure 2 Comparison of ReHo before and after treatment in the Sham group注：紅色代表偽刺激治療后ReHo值大于治療前，藍(lán)色代表偽刺激治療后Reho值小于治療前

2.4 相關(guān)性分析結(jié)果 rTMS組治療后左側(cè)額下回ReHo值改變量與MMSE量表評(píng)分改變量呈顯著正相關(guān)(r=0.662，P=0.005)(圖3)，其余腦區(qū)及Sham組均未發(fā)現(xiàn)顯著性相關(guān)結(jié)果。

圖3 左側(cè)額下回ReHo值改變量與MMSE量表評(píng)分改變量呈顯著正相關(guān)關(guān)系Figure 3 The positive correlation between the Reho changes of left inferior frontal gyrus and the alteration of MMSE

3 討論

研究[15]發(fā)現(xiàn)，rTMS對(duì)MCI和AD患者認(rèn)知功能有有益作用，且連續(xù)5～30次rTMS的效果可持續(xù)4～12周。rTMS治療后諸多腦區(qū)ReHo值增加，主要包括左側(cè)頂葉、中央前后回、額下回，右側(cè)楔前葉、角回，雙側(cè)中扣帶回、后扣帶回、枕葉、小腦。后扣帶回、楔前葉及角回是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(Default-mode network，DMN)中的核心腦區(qū)[16]，其在認(rèn)知和記憶中起著至關(guān)重要的作用。有研究[17]表明，后扣帶回與情景記憶過(guò)程密切相關(guān)，在AD早期，后扣帶回的代謝就已經(jīng)降低；后續(xù)研究[18]發(fā)現(xiàn)，MCI患者后扣帶回的神經(jīng)活性與MMSE量表評(píng)分密切相關(guān)。Pan等[19]研究發(fā)現(xiàn)MCI患者雙側(cè)楔前葉及后扣帶回的功能活動(dòng)較正常人降低，且MMSE得分與雙側(cè)楔前葉的功能活動(dòng)呈正相關(guān)，以上均表明后扣帶回及楔前葉與認(rèn)知功能密不可分。本研究中，rTMS組治療后MMSE及MoCA評(píng)分均顯著增高，且MMSE改變量?jī)?yōu)于sham組，表明高頻rTMS刺激MCI患者的右側(cè)DLPFC可改善其認(rèn)知功能，這與前期其他研究人員的報(bào)道結(jié)果相似。理論上RMT不會(huì)使線圈下的大腦皮層發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，但卻可以刺激皮膚感覺(jué)[20]；且有研究[21]發(fā)現(xiàn)，偽刺激能誘導(dǎo)紋狀體釋放多巴胺，產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)Sham組在治療后，MMSE評(píng)分提高，可能是安慰劑效應(yīng)。

位于頂下小葉的角回被認(rèn)為與語(yǔ)言工作記憶有關(guān)[22]，主要包括語(yǔ)音材料的短時(shí)存儲(chǔ)和提取[23]。本研究中rTMS治療后角回ReHo值增加，表明rTMS對(duì)于認(rèn)知功能是有益的，可能提示rTMS促進(jìn)了語(yǔ)言相關(guān)工作記憶。執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)主要包括前額葉及頂葉等腦區(qū)，主要作用是啟動(dòng)和調(diào)節(jié)認(rèn)知控制[24]。研究[25]表明MCI患者也存在執(zhí)行功能障礙；執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)與情景記憶表現(xiàn)具有一定的關(guān)系[26]，執(zhí)行功能降低可能導(dǎo)致認(rèn)知控制能力下降，進(jìn)而加重認(rèn)知障礙。本研究中，rTMS治療后其頂葉及部分額葉ReHo值增加表明執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)也得到了一定的調(diào)節(jié)，從而對(duì)患者的認(rèn)知康復(fù)起到了積極作用。本研究發(fā)現(xiàn)rTMS治療后雙側(cè)枕葉的ReHo值也升高，枕葉與視覺(jué)認(rèn)知等信息處理有關(guān)。以往的研究多認(rèn)為視覺(jué)認(rèn)知障礙在AD患者中更加明顯，而MCI患者相對(duì)保留[27]，而該區(qū)域ReHo值增加提示MCI患者的視覺(jué)認(rèn)知可能也得到了一定的改善。此外，我們還發(fā)現(xiàn)部分腦區(qū)治療后ReHo值降低，主要有左側(cè)緣上回、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)皮層、右側(cè)額中回、右側(cè)額上回、右側(cè)顳上回、右側(cè)中央溝蓋區(qū)，這與隆世宇等[28]研究結(jié)果相似。Zhen等[24]研究發(fā)現(xiàn)MCI患者左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的ReHo值明顯低于正常組。而本研究表明通過(guò)rTMS治療后左側(cè)緣上回及右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的ReHo值降低，可能是大腦間存在自我競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，雙側(cè)大腦半球既相互聯(lián)系，又相互制約，間接引起了對(duì)側(cè)緣上回及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)興奮性增加，從而發(fā)揮其補(bǔ)償機(jī)制，促進(jìn)認(rèn)知功能的康復(fù)[29]。治療后右側(cè)額中回、額上回及顳上回ReHo值降低，可能與刺激時(shí)大腦神經(jīng)元的狀態(tài)有關(guān)，活性程度較低的神經(jīng)元更加容易受到外部刺激的影響，而過(guò)度激活的神經(jīng)元?jiǎng)t對(duì)外部刺激相對(duì)無(wú)反應(yīng)甚至產(chǎn)生相反的結(jié)果[30]。Sham組治療之后部分腦區(qū)的ReHo值增加，這可能與安慰劑效應(yīng)有關(guān)。

額葉是最復(fù)雜的腦區(qū)之一，參與記憶、執(zhí)行功能等各種認(rèn)知功能，MCI患者通常表現(xiàn)出額葉和其他大腦區(qū)域之間的異常功能連接，額葉甚至被認(rèn)為是MCI的記憶處理中樞[31]。額下回也是DLPFC的一部分，研究[32]表明DLPFC與多種認(rèn)知功能息息相關(guān)，如記憶、執(zhí)行及命名能力等。目前關(guān)于認(rèn)知障礙的rTMS研究，多采用DLPFC區(qū)作為刺激位點(diǎn)，且多能促進(jìn)認(rèn)知功能的康復(fù)。MMSE量表主要反映被試者總體認(rèn)知功能，涵蓋了認(rèn)知領(lǐng)域的多個(gè)方面。本研究相關(guān)性分析結(jié)果表明，rTMS組治療前后左側(cè)額下回ReHo值改變量與MMSE改變量呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，提示rTMS能通過(guò)提高相應(yīng)腦區(qū)的功能活動(dòng)來(lái)改善認(rèn)知功能。

4 結(jié)論

高頻rTMS刺激右側(cè)DLPFC能夠改善MCI患者的認(rèn)知功能，并可以改善認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)的局部神經(jīng)活動(dòng)，使MCI患者認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元間的活動(dòng)更加同步，為rTMS治療MCI患者認(rèn)知功能的有效性提供客觀依據(jù)。本研究尚存在樣本量較少等問(wèn)題，有待于后期可以擴(kuò)大樣本量以及行其他腦功能成像的研究。