黃曉星 王星蕊 肖學紅 陳怡 王志龍

(中山市人民醫(yī)院 1.MRI室；2.乳腺中心，廣東 中山 528403)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，位居女性惡性腫瘤發(fā)病的首位，嚴重威脅女性生命健康。研究[1]表明，部分乳腺癌患者存在人表皮生長因子受體-2(Human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)過表達的情況，且HER-2過表達在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要的作用。近年，隨著抗HER靶向治療藥物曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的陸續(xù)應用，逐漸成為HER-2陽性乳腺癌的標準化療方案[2-3]。兩者聯(lián)合治療能抑制HER-2及受體的異二聚化[4]，進而有效抑制腫瘤進展，HER-2陽性乳腺癌患者的生存率因此得到明顯改善。應用影像學檢查方法準確評估腫瘤對藥物的敏感性，有助于治療方案的調(diào)整和改良。因此本研究通過分析雙靶藥物聯(lián)合新輔助治療對HER-2陽性乳腺癌的療效，同時觀察其磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)的參數(shù)變化，探討MRI參數(shù)對HER-2陽性乳腺癌療效的預測價值，以期為患者臨床合理用藥及療效評估提供可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月～2020年3月于本院收治的112例乳腺癌患者，根據(jù)治療方式分為TCH組[多西他賽(T)+卡鉑(C)+曲妥珠單抗(H)]和TCHP組[多西他賽(T)+卡鉑(C)+曲妥珠單抗(H)+帕妥珠單抗(P)]各56例。納入標準：①符合臨床上乳腺癌的診斷標準[5]，經(jīng)組織學、病理學診斷為HER-2陽性[6]。②接受新輔助治療方案。③MRI療效評價完整。④患者對研究了解知情。排除標準：①妊娠期、孕期婦女。②影像學檢查圖像質(zhì)量較差，無法測量數(shù)據(jù)。③對治療藥物成分過敏，對化療等手術治療有禁忌證。④合并其他惡性腫瘤。⑤同時參與其他臨床實驗。⑥臨床病理資料不全。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法 治療前患者行腋窩淋巴結(jié)清掃術，以及腋窩淋巴結(jié)空芯針穿刺活檢。TCH組于末次化療結(jié)束后1～2周進行新輔助治療，多西他賽75 mg/m2，卡鉑血藥濃度-時間曲線下面積6 mg/(mL·min)，曲妥珠單抗第一次8 mg/kg，之后6 mg/kg，每3周重復。TCHP組則接受雙靶新輔助治療，治療方案為多西他賽75 mg/m2、卡鉑血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)為6 mg/(mL·min)、曲妥珠單抗首次8 mg/kg，之后6 mg/kg；帕妥珠單抗第一次840 mg，之后420 mg/3周，雙靶新輔助治療6個周期后2周實施乳腺癌改良根治術，并進行病理學評估。MRI檢查：MRI檢查分別于術前及雙靶新輔助化療每2個周期后1周進行檢查，使用荷蘭Philips公司3.0T磁共振掃描儀，使用專用乳腺線圈，囑咐患者取俯臥位，MRI平掃序列參數(shù)：①T1WI序列，TR569 ms，TE8 ms，層厚6 mm，層間距1 mm。②T2WI序列，TR3240 ms，TE105 ms，層厚6 mm，間距1 mm。③DWI序列，TR3052 ms，TE62 ms，層厚6 mm，間距1 mm。④DCE-MRI序列，TR4.2 ms，TE2 ms，層厚6 mm，間距1 mm。增強掃描時注射對比劑釓噴酸葡胺溶液，用量0.2 mL/kg，速率為2 mL/s，于7 s內(nèi)快速靜脈推注完畢。增強前先蒙片掃描，于增強對比劑注射完畢后開始連續(xù)動態(tài)掃描5個時相，每一時相間隔70 s。圖像分析：閱片分析工作由兩位資深放射科醫(yī)師共同進行，當兩者意見不同時則咨詢上一級醫(yī)師。圖像數(shù)據(jù)處理：數(shù)據(jù)經(jīng)傳輸至Philips工作站ISP后進行圖像處理，先手動尋找病灶，選擇強化最明顯的區(qū)域設為感興趣區(qū)(ROI)，盡可能避開出血、液化、囊變、壞死區(qū)及避免病灶邊緣容積效應等，通過軟件測繪感興趣區(qū)的表觀彌散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient，ADC)值和時間信號強度曲線(Time intensity curve，TIC)，記錄曲線上各時間點對應的靜態(tài)指標，注意DWI圖像中ROI選擇擴散受限較顯著及相鄰的層面，若化療每二個周期后無明顯擴散受限，應在對應圖像層面選取化療前腫瘤所在部位測量，保持基本一致。同時測量注射對比劑后病灶最長徑、達峰時間(達到最大信號強度的時間)，測量3次取平均值，計算早期強化率(Early phase enhancement rate，EER)=(SI1min-SI0)/SI0。

1.3 療效及安全性評估 ①病理療效評估：根據(jù)Miller組織學分級[7]，對比患者治療前后空芯針穿刺標本和病理標本，G1:化療無效，癌細胞形態(tài)、數(shù)目無變化；G2：輕度有效，癌細胞變性、壞死，反應面積<1/3；G3:中度有效，腫瘤細胞溶解，反應面積為治療前標本細胞的1/3～2/3；G4:高度有效，腫瘤細胞溶解、壞死，反應面積>2/3；G5：病理完全緩解(Pathological complete remission，pCR)，癌細胞全部壞死、消失，腫瘤被纖維組織、肉芽取代。本研究定義有效率=G3+G4+G5。②MRI療效評估[8]。完全緩解(CR)：未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留；部分緩解(PR)：治療后腫瘤最長徑縮小>30%；疾病穩(wěn)定(SD)：治療后腫瘤最長徑縮小未達PR或者是增大未達PD；疾病進展(PD)：治療后腫瘤最長徑增大>20%。有效率=CR+PR。③安全性評估，由專業(yè)藥師對患者臨床不良反應進行記錄，評估其治療方案安全性。

1.4 隨訪 隨訪時間為1年，通過門診、電話方式隨訪，術后1個月隨訪一次，之后3個月一次，6個月一次，全部HER-2陽性乳腺癌患者定期隨訪至2020年8月或至疾病有進展時截止。同時統(tǒng)計分析中位生存期以及1年生存率，生存期為入組至末次隨訪日期或死亡，以月為單位，已死亡者當作完全數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 TCH組平均年齡(36.57±10.38)歲，BMI(22.37±3.08)kg/m2，腫瘤分期T1 10例、T2 35例、T3 11例；TCHP組平均年齡(35.89±11.02)歲，BMI(22.56±3.19)kg/m2，腫瘤分期T1 9例、T2 37例、T3 10例。兩組組間一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

2.2 兩組患者MRI檢測療效比較 TCHP組的MRI檢測有效率高于TCH組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者MRI檢測療效比較[n(×10-2)]Table 1 Comparison of the efficacy of MRI detection between the two groups of patients

2.3 兩組患者病理療效比較 TCHP組的病理檢測有效率高于TCH組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者病理療效比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of pathological efficacy between the two groups of patients

2.4 兩組患者MRI檢測結(jié)果比較 術前及雙靶新輔助化療每二個周期后1周行MRI檢查，分析最后一次化療后的MRI檢測結(jié)果顯示，非pCR與pCR患者的達峰時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而非pCR與pCR患者的ADC值、腫瘤最大長徑、EER、TIC、強化模式比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者MRI檢測結(jié)果比較Table 3 Comparison of MRI test results of the two groups of patients

2.5 MRI各參數(shù)對HER-2陽性乳腺癌患者pCR的預測價值 采用ROC曲線分析MRI各序列參數(shù)對HER-2陽性乳腺癌pCR的預測價值，ADC值、腫瘤最大長徑、EER預測HER-2陽性乳腺癌患者pCR的AUC分別為0.802、0.755、0.767，臨界值分別為1.18×103mm2/s、33.43 mm、109.98%；聯(lián)合預測的AUC為0.891，且聯(lián)合預測的AUC高于單一預測(P<0.05)，見表4、圖1。

圖1 MRI各參數(shù)及聯(lián)合預測HER-2陽性乳腺癌pCR的ROC曲線Figure 1 The ROC curve of MRI parameters and the combined prediction of pCR for HER-2 positive breast cancer

表4 MRI各參數(shù)對HER-2陽性乳腺癌患者pCR的預測價值Table 4 Predictive value of MRI parameters for pCR in patients with HER-2 positive breast cancer

2.6 兩組患者1年生存率比較 所有患者隨訪截至2020年8月，無失訪患者。結(jié)果顯示，TCHP組患者的1年生存率為92.73%，TCH組患者的1年生存率為78.78%，TCHP組患者的1年生存率高于TCH組患者，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.192，P=0.041)，見圖2。

圖2 TCHP組與TCH組患者的1年生存率Figure 2 1-year survival rate of patients in TCHP group and TCH group

2.7 兩組患者安全性評估 治療期間兩組患者按計劃完成治療，未出現(xiàn)3級以上不良事件，其中TCH組患者有惡心、嘔吐各2例，乏力1例，TCHP組出現(xiàn)1例惡心、1例乏力。兩組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.8 治療前后乳腺組織MRI影像學變化 治療前行MRI平掃，浸潤性導管癌Ⅱ級，ADC值1.19×10-3mm2/s(圖3)，TIC評估Ⅲ型(圖4)；該患者治療6個周期后行MRI平掃，ADC值1.65×10-3mm2/s(圖5)，TIC評估Ⅱ型，未見脈管及神經(jīng)束侵犯，淋巴結(jié)未見腫瘤(圖6)。

圖3 治療前MRI平掃Figure 3 MRI scan before treatment

圖4 治療前MRI平掃時間-信號曲線Figure 4 MRI scan time signal curve before treatment

圖5 治療6個周期后MRI平掃Figure 5 MRI plain scan after 6 cycles of treatment

圖6 治療6個周期后MRI平掃時間-信號曲線Figure 6 After 6 cycles of treatment, MRI scanning time-signal curve

3 討論

隨著各種臨床實踐的不斷發(fā)展，新輔助化療的模式也從既往的單一化療逐漸轉(zhuǎn)變成基于不同乳腺癌分子亞型的新輔助化療、新輔助抗HER-2靶向治療聯(lián)合化療等[9-11]。新輔助治療的目的是將不可手術的乳腺癌患者降期為可手術患者，首選對象多為不可手術乳腺癌患者(N2、T4及以上)。但目前的主要難點在于如何尋找合適的治療方案幫助醫(yī)師盡快有效地實施手術。有研究[12]表明，靶向藥物曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎上加用帕妥珠單抗，可提高完全緩解率和五年無進展生存率。同樣，2019年國家藥品監(jiān)督局批準帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合化療的方案是HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的唯一雙靶治療方案。有專家[13-14]認為，需降期的患者可優(yōu)選MRI作為新輔助治療的評估方式。因而本研究聯(lián)合影像學方面，綜合分析雙靶新輔助治療HER-2陽性乳腺癌的療效，為本研究創(chuàng)新之處。

隨著研究不斷深入，以及帕妥珠藥物在國內(nèi)投入臨床使用，雙靶向藥物聯(lián)合新輔助治療(TCHP)方案已成為HER-2陽性乳腺癌的臨床一線治療方案[15-16]。近年的一項臨床研究[17]表明，TCHP的pCR率可達66.2%。本研究接受TCHP方案的患者，pCR率為58.93%；而接受TCH方案的患者，pCR率為37.50%，與早前學者報道39%的pCR率較為接近[18]。提示TCHP方案具有較好的pCR率。同時本研究結(jié)果顯示，TCHP組的有效率為82.14%，TCH組的有效率為58.93%，與較早前國內(nèi)研究[19]的結(jié)果基本一致；而兩組的MRI檢查療效評價結(jié)果中，TCHP組的有效率為78.57%，TCH組的有效率為60.71%。提示TCHP方案對HER-2陽性乳腺癌具有較好的有效率，并且TCHP方案不含蒽環(huán)類藥物，對心肌毒性作用較低，適應范圍較廣，尤其是存在心臟功能疾病的乳腺癌患者。

關于MRI參數(shù)評估HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的療效，既往研究[20-22]指出，相較陰性患者，HER-2陽性患者ADC值明顯較高，淋巴細胞浸潤更為顯著。本研究典型病例亦體現(xiàn)這一點：ADC值從分子微觀結(jié)構(gòu)展示藥物治療前后腫瘤的變化，說明其對患者pCR具有較好的預測價值；與之類似，本研究所有患者行MRI檢查的結(jié)果顯示，除達峰時間外，pCR與非pCR患者的ADC值、腫瘤最大長徑、EER、TIC、強化模式比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。在典型病例中，該患者接受TCHP治療后，腫瘤血管趨向成熟，不成熟血管減少，TIC形態(tài)由高級別向低級別轉(zhuǎn)變，提示腫瘤侵襲性減弱。由于TIC評估可能由于腫瘤組織密度略高于正常組織，曲線類型不典型，加上腫瘤侵襲性雖已減弱，卻未見病理學明顯改變，可能造成療效評估失準。故而選取其中差異最顯著的ADC值、腫瘤最大長徑、EER來對HER-2陽性乳腺癌患者pCR的預測價值進行ROC曲線分析，結(jié)果顯示上述參數(shù)值聯(lián)合預測的AUC為0.891，明顯高于單一預測，提示ADC值、腫瘤最大長徑、EER聯(lián)合預測HER-2陽性乳腺癌患者pCR價值較高，與早前的相關研究觀點類似[23]。分析原因，可能是腫瘤最大長徑在新輔助化療初期的影像學變化遲于生理學的變化，且腫瘤周圍因治療而導致炎性反應增加產(chǎn)生水腫，MRI掃描時可能有假陽性結(jié)果，進而低估療效；而三項參數(shù)值聯(lián)合診斷，可彌補單一預測的不足，提高評估效能。這提示臨床可將MRI多參數(shù)應用于乳腺癌患者的術后療效評估，以期改良后期治療方案。

最后，在對入組的HER-2陽性乳腺癌患者一年的隨訪過程中結(jié)果顯示，接受TCHP治療患者的1年生存率高于TCH治療患者，且兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。表明本研究TCHP方案進行新輔助治療的患者1年生存率較高，安全性較好。近些年關于新輔助治療的安全性分析并不多見，且以回顧性分析為主[24-25]，國外也有研究[26]顯示，TCHP方案能較好地減少復發(fā)轉(zhuǎn)移事件的發(fā)生率，生存率高。同時本研究尚存樣本量偏少和未對遠期療效進行分析的局限性，今后有望開展更全面的研究以證實其臨床價值。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，應用TCHP方案治療HER-2陽性乳腺癌患者，療效良好，1年生存率高，安全性較好，同時pCR與非pCR患者的MRI參數(shù)具有差異，ADC值、腫瘤最大長徑、EER聯(lián)合評估，可有效提高患者pCR的預測價值。