黃曉星 王星蕊 肖學(xué)紅 陳怡 王志龍
(中山市人民醫(yī)院 1.MRI室;2.乳腺中心,廣東 中山 528403)
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,位居女性惡性腫瘤發(fā)病的首位,嚴(yán)重威脅女性生命健康。研究[1]表明,部分乳腺癌患者存在人表皮生長因子受體-2(Human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)過表達(dá)的情況,且HER-2過表達(dá)在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要的作用。近年,隨著抗HER靶向治療藥物曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的陸續(xù)應(yīng)用,逐漸成為HER-2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[2-3]。兩者聯(lián)合治療能抑制HER-2及受體的異二聚化[4],進(jìn)而有效抑制腫瘤進(jìn)展,HER-2陽性乳腺癌患者的生存率因此得到明顯改善。應(yīng)用影像學(xué)檢查方法準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤對(duì)藥物的敏感性,有助于治療方案的調(diào)整和改良。因此本研究通過分析雙靶藥物聯(lián)合新輔助治療對(duì)HER-2陽性乳腺癌的療效,同時(shí)觀察其磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)的參數(shù)變化,探討MRI參數(shù)對(duì)HER-2陽性乳腺癌療效的預(yù)測價(jià)值,以期為患者臨床合理用藥及療效評(píng)估提供可靠的依據(jù)。
1.1 臨床資料 選取2019年1月~2020年3月于本院收治的112例乳腺癌患者,根據(jù)治療方式分為TCH組[多西他賽(T)+卡鉑(C)+曲妥珠單抗(H)]和TCHP組[多西他賽(T)+卡鉑(C)+曲妥珠單抗(H)+帕妥珠單抗(P)]各56例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合臨床上乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],經(jīng)組織學(xué)、病理學(xué)診斷為HER-2陽性[6]。②接受新輔助治療方案。③MRI療效評(píng)價(jià)完整。④患者對(duì)研究了解知情。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠期、孕期婦女。②影像學(xué)檢查圖像質(zhì)量較差,無法測量數(shù)據(jù)。③對(duì)治療藥物成分過敏,對(duì)化療等手術(shù)治療有禁忌證。④合并其他惡性腫瘤。⑤同時(shí)參與其他臨床實(shí)驗(yàn)。⑥臨床病理資料不全。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
1.2 方法 治療前患者行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù),以及腋窩淋巴結(jié)空芯針穿刺活檢。TCH組于末次化療結(jié)束后1~2周進(jìn)行新輔助治療,多西他賽75 mg/m2,卡鉑血藥濃度-時(shí)間曲線下面積6 mg/(mL·min),曲妥珠單抗第一次8 mg/kg,之后6 mg/kg,每3周重復(fù)。TCHP組則接受雙靶新輔助治療,治療方案為多西他賽75 mg/m2、卡鉑血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)為6 mg/(mL·min)、曲妥珠單抗首次8 mg/kg,之后6 mg/kg;帕妥珠單抗第一次840 mg,之后420 mg/3周,雙靶新輔助治療6個(gè)周期后2周實(shí)施乳腺癌改良根治術(shù),并進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估。MRI檢查:MRI檢查分別于術(shù)前及雙靶新輔助化療每2個(gè)周期后1周進(jìn)行檢查,使用荷蘭Philips公司3.0T磁共振掃描儀,使用專用乳腺線圈,囑咐患者取俯臥位,MRI平掃序列參數(shù):①T1WI序列,TR569 ms,TE8 ms,層厚6 mm,層間距1 mm。②T2WI序列,TR3240 ms,TE105 ms,層厚6 mm,間距1 mm。③DWI序列,TR3052 ms,TE62 ms,層厚6 mm,間距1 mm。④DCE-MRI序列,TR4.2 ms,TE2 ms,層厚6 mm,間距1 mm。增強(qiáng)掃描時(shí)注射對(duì)比劑釓噴酸葡胺溶液,用量0.2 mL/kg,速率為2 mL/s,于7 s內(nèi)快速靜脈推注完畢。增強(qiáng)前先蒙片掃描,于增強(qiáng)對(duì)比劑注射完畢后開始連續(xù)動(dòng)態(tài)掃描5個(gè)時(shí)相,每一時(shí)相間隔70 s。圖像分析:閱片分析工作由兩位資深放射科醫(yī)師共同進(jìn)行,當(dāng)兩者意見不同時(shí)則咨詢上一級(jí)醫(yī)師。圖像數(shù)據(jù)處理:數(shù)據(jù)經(jīng)傳輸至Philips工作站ISP后進(jìn)行圖像處理,先手動(dòng)尋找病灶,選擇強(qiáng)化最明顯的區(qū)域設(shè)為感興趣區(qū)(ROI),盡可能避開出血、液化、囊變、壞死區(qū)及避免病灶邊緣容積效應(yīng)等,通過軟件測繪感興趣區(qū)的表觀彌散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient,ADC)值和時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線(Time intensity curve,TIC),記錄曲線上各時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)的靜態(tài)指標(biāo),注意DWI圖像中ROI選擇擴(kuò)散受限較顯著及相鄰的層面,若化療每二個(gè)周期后無明顯擴(kuò)散受限,應(yīng)在對(duì)應(yīng)圖像層面選取化療前腫瘤所在部位測量,保持基本一致。同時(shí)測量注射對(duì)比劑后病灶最長徑、達(dá)峰時(shí)間(達(dá)到最大信號(hào)強(qiáng)度的時(shí)間),測量3次取平均值,計(jì)算早期強(qiáng)化率(Early phase enhancement rate,EER)=(SI1min-SI0)/SI0。
1.3 療效及安全性評(píng)估 ①病理療效評(píng)估:根據(jù)Miller組織學(xué)分級(jí)[7],對(duì)比患者治療前后空芯針穿刺標(biāo)本和病理標(biāo)本,G1:化療無效,癌細(xì)胞形態(tài)、數(shù)目無變化;G2:輕度有效,癌細(xì)胞變性、壞死,反應(yīng)面積<1/3;G3:中度有效,腫瘤細(xì)胞溶解,反應(yīng)面積為治療前標(biāo)本細(xì)胞的1/3~2/3;G4:高度有效,腫瘤細(xì)胞溶解、壞死,反應(yīng)面積>2/3;G5:病理完全緩解(Pathological complete remission,pCR),癌細(xì)胞全部壞死、消失,腫瘤被纖維組織、肉芽取代。本研究定義有效率=G3+G4+G5。②MRI療效評(píng)估[8]。完全緩解(CR):未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留;部分緩解(PR):治療后腫瘤最長徑縮小>30%;疾病穩(wěn)定(SD):治療后腫瘤最長徑縮小未達(dá)PR或者是增大未達(dá)PD;疾病進(jìn)展(PD):治療后腫瘤最長徑增大>20%。有效率=CR+PR。③安全性評(píng)估,由專業(yè)藥師對(duì)患者臨床不良反應(yīng)進(jìn)行記錄,評(píng)估其治療方案安全性。
1.4 隨訪 隨訪時(shí)間為1年,通過門診、電話方式隨訪,術(shù)后1個(gè)月隨訪一次,之后3個(gè)月一次,6個(gè)月一次,全部HER-2陽性乳腺癌患者定期隨訪至2020年8月或至疾病有進(jìn)展時(shí)截止。同時(shí)統(tǒng)計(jì)分析中位生存期以及1年生存率,生存期為入組至末次隨訪日期或死亡,以月為單位,已死亡者當(dāng)作完全數(shù)據(jù)。
2.1 兩組患者一般資料比較 TCH組平均年齡(36.57±10.38)歲,BMI(22.37±3.08)kg/m2,腫瘤分期T1 10例、T2 35例、T3 11例;TCHP組平均年齡(35.89±11.02)歲,BMI(22.56±3.19)kg/m2,腫瘤分期T1 9例、T2 37例、T3 10例。兩組組間一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。
2.2 兩組患者M(jìn)RI檢測療效比較 TCHP組的MRI檢測有效率高于TCH組(P<0.05),見表1。
表1 兩組患者M(jìn)RI檢測療效比較[n(×10-2)]Table 1 Comparison of the efficacy of MRI detection between the two groups of patients
2.3 兩組患者病理療效比較 TCHP組的病理檢測有效率高于TCH組(P<0.05),見表2。
表2 兩組患者病理療效比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of pathological efficacy between the two groups of patients
2.4 兩組患者M(jìn)RI檢測結(jié)果比較 術(shù)前及雙靶新輔助化療每二個(gè)周期后1周行MRI檢查,分析最后一次化療后的MRI檢測結(jié)果顯示,非pCR與pCR患者的達(dá)峰時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);而非pCR與pCR患者的ADC值、腫瘤最大長徑、EER、TIC、強(qiáng)化模式比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。
表3 兩組患者M(jìn)RI檢測結(jié)果比較Table 3 Comparison of MRI test results of the two groups of patients
2.5 MRI各參數(shù)對(duì)HER-2陽性乳腺癌患者pCR的預(yù)測價(jià)值 采用ROC曲線分析MRI各序列參數(shù)對(duì)HER-2陽性乳腺癌pCR的預(yù)測價(jià)值,ADC值、腫瘤最大長徑、EER預(yù)測HER-2陽性乳腺癌患者pCR的AUC分別為0.802、0.755、0.767,臨界值分別為1.18×103mm2/s、33.43 mm、109.98%;聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.891,且聯(lián)合預(yù)測的AUC高于單一預(yù)測(P<0.05),見表4、圖1。
圖1 MRI各參數(shù)及聯(lián)合預(yù)測HER-2陽性乳腺癌pCR的ROC曲線Figure 1 The ROC curve of MRI parameters and the combined prediction of pCR for HER-2 positive breast cancer
表4 MRI各參數(shù)對(duì)HER-2陽性乳腺癌患者pCR的預(yù)測價(jià)值Table 4 Predictive value of MRI parameters for pCR in patients with HER-2 positive breast cancer
2.6 兩組患者1年生存率比較 所有患者隨訪截至2020年8月,無失訪患者。結(jié)果顯示,TCHP組患者的1年生存率為92.73%,TCH組患者的1年生存率為78.78%,TCHP組患者的1年生存率高于TCH組患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.192,P=0.041),見圖2。
圖2 TCHP組與TCH組患者的1年生存率Figure 2 1-year survival rate of patients in TCHP group and TCH group
2.7 兩組患者安全性評(píng)估 治療期間兩組患者按計(jì)劃完成治療,未出現(xiàn)3級(jí)以上不良事件,其中TCH組患者有惡心、嘔吐各2例,乏力1例,TCHP組出現(xiàn)1例惡心、1例乏力。兩組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2.8 治療前后乳腺組織MRI影像學(xué)變化 治療前行MRI平掃,浸潤性導(dǎo)管癌Ⅱ級(jí),ADC值1.19×10-3mm2/s(圖3),TIC評(píng)估Ⅲ型(圖4);該患者治療6個(gè)周期后行MRI平掃,ADC值1.65×10-3mm2/s(圖5),TIC評(píng)估Ⅱ型,未見脈管及神經(jīng)束侵犯,淋巴結(jié)未見腫瘤(圖6)。
圖3 治療前MRI平掃Figure 3 MRI scan before treatment
圖4 治療前MRI平掃時(shí)間-信號(hào)曲線Figure 4 MRI scan time signal curve before treatment
圖5 治療6個(gè)周期后MRI平掃Figure 5 MRI plain scan after 6 cycles of treatment
圖6 治療6個(gè)周期后MRI平掃時(shí)間-信號(hào)曲線Figure 6 After 6 cycles of treatment, MRI scanning time-signal curve
隨著各種臨床實(shí)踐的不斷發(fā)展,新輔助化療的模式也從既往的單一化療逐漸轉(zhuǎn)變成基于不同乳腺癌分子亞型的新輔助化療、新輔助抗HER-2靶向治療聯(lián)合化療等[9-11]。新輔助治療的目的是將不可手術(shù)的乳腺癌患者降期為可手術(shù)患者,首選對(duì)象多為不可手術(shù)乳腺癌患者(N2、T4及以上)。但目前的主要難點(diǎn)在于如何尋找合適的治療方案幫助醫(yī)師盡快有效地實(shí)施手術(shù)。有研究[12]表明,靶向藥物曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗,可提高完全緩解率和五年無進(jìn)展生存率。同樣,2019年國家藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合化療的方案是HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的唯一雙靶治療方案。有專家[13-14]認(rèn)為,需降期的患者可優(yōu)選MRI作為新輔助治療的評(píng)估方式。因而本研究聯(lián)合影像學(xué)方面,綜合分析雙靶新輔助治療HER-2陽性乳腺癌的療效,為本研究創(chuàng)新之處。
隨著研究不斷深入,以及帕妥珠藥物在國內(nèi)投入臨床使用,雙靶向藥物聯(lián)合新輔助治療(TCHP)方案已成為HER-2陽性乳腺癌的臨床一線治療方案[15-16]。近年的一項(xiàng)臨床研究[17]表明,TCHP的pCR率可達(dá)66.2%。本研究接受TCHP方案的患者,pCR率為58.93%;而接受TCH方案的患者,pCR率為37.50%,與早前學(xué)者報(bào)道39%的pCR率較為接近[18]。提示TCHP方案具有較好的pCR率。同時(shí)本研究結(jié)果顯示,TCHP組的有效率為82.14%,TCH組的有效率為58.93%,與較早前國內(nèi)研究[19]的結(jié)果基本一致;而兩組的MRI檢查療效評(píng)價(jià)結(jié)果中,TCHP組的有效率為78.57%,TCH組的有效率為60.71%。提示TCHP方案對(duì)HER-2陽性乳腺癌具有較好的有效率,并且TCHP方案不含蒽環(huán)類藥物,對(duì)心肌毒性作用較低,適應(yīng)范圍較廣,尤其是存在心臟功能疾病的乳腺癌患者。
關(guān)于MRI參數(shù)評(píng)估HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的療效,既往研究[20-22]指出,相較陰性患者,HER-2陽性患者ADC值明顯較高,淋巴細(xì)胞浸潤更為顯著。本研究典型病例亦體現(xiàn)這一點(diǎn):ADC值從分子微觀結(jié)構(gòu)展示藥物治療前后腫瘤的變化,說明其對(duì)患者pCR具有較好的預(yù)測價(jià)值;與之類似,本研究所有患者行MRI檢查的結(jié)果顯示,除達(dá)峰時(shí)間外,pCR與非pCR患者的ADC值、腫瘤最大長徑、EER、TIC、強(qiáng)化模式比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在典型病例中,該患者接受TCHP治療后,腫瘤血管趨向成熟,不成熟血管減少,TIC形態(tài)由高級(jí)別向低級(jí)別轉(zhuǎn)變,提示腫瘤侵襲性減弱。由于TIC評(píng)估可能由于腫瘤組織密度略高于正常組織,曲線類型不典型,加上腫瘤侵襲性雖已減弱,卻未見病理學(xué)明顯改變,可能造成療效評(píng)估失準(zhǔn)。故而選取其中差異最顯著的ADC值、腫瘤最大長徑、EER來對(duì)HER-2陽性乳腺癌患者pCR的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行ROC曲線分析,結(jié)果顯示上述參數(shù)值聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.891,明顯高于單一預(yù)測,提示ADC值、腫瘤最大長徑、EER聯(lián)合預(yù)測HER-2陽性乳腺癌患者pCR價(jià)值較高,與早前的相關(guān)研究觀點(diǎn)類似[23]。分析原因,可能是腫瘤最大長徑在新輔助化療初期的影像學(xué)變化遲于生理學(xué)的變化,且腫瘤周圍因治療而導(dǎo)致炎性反應(yīng)增加產(chǎn)生水腫,MRI掃描時(shí)可能有假陽性結(jié)果,進(jìn)而低估療效;而三項(xiàng)參數(shù)值聯(lián)合診斷,可彌補(bǔ)單一預(yù)測的不足,提高評(píng)估效能。這提示臨床可將MRI多參數(shù)應(yīng)用于乳腺癌患者的術(shù)后療效評(píng)估,以期改良后期治療方案。
最后,在對(duì)入組的HER-2陽性乳腺癌患者一年的隨訪過程中結(jié)果顯示,接受TCHP治療患者的1年生存率高于TCH治療患者,且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明本研究TCHP方案進(jìn)行新輔助治療的患者1年生存率較高,安全性較好。近些年關(guān)于新輔助治療的安全性分析并不多見,且以回顧性分析為主[24-25],國外也有研究[26]顯示,TCHP方案能較好地減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件的發(fā)生率,生存率高。同時(shí)本研究尚存樣本量偏少和未對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行分析的局限性,今后有望開展更全面的研究以證實(shí)其臨床價(jià)值。
本研究結(jié)果顯示,應(yīng)用TCHP方案治療HER-2陽性乳腺癌患者,療效良好,1年生存率高,安全性較好,同時(shí)pCR與非pCR患者的MRI參數(shù)具有差異,ADC值、腫瘤最大長徑、EER聯(lián)合評(píng)估,可有效提高患者pCR的預(yù)測價(jià)值。