吳文娟，廖杰眉，張利

廣東省湛江久和醫(yī)院 中醫(yī)科，廣東 湛江 524057

0 引言

隨著我國全面開放三孩政策，高齡婦女生育需求逐漸增加，且受晚婚晚育政策、工作生活壓力等影響，高齡備孕婦女群體逐漸擴大[1]。當(dāng)女性年齡＞35歲后，其卵巢儲備功能會下降，受孕的概率明顯降低，生育力在25.00%～50.00%間，且隨年齡增長生育能力會相應(yīng)下降[2]。目前較多高齡婦女難以自然受孕，且妊娠后流產(chǎn)、不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險較高，需通過人工干預(yù)達(dá)到妊娠目的。體外授精-胚胎移植（IVF-ET）為臨床常用的一種人類輔助生殖技術(shù)，可幫助高齡婦女實現(xiàn)妊娠目的，雖然近年來促排卵方案不斷成熟，胚胎培養(yǎng)技術(shù)也逐步提高，但臨床妊娠率也僅在30.00%～35.00%，且流產(chǎn)率較高[3]。中醫(yī)藥及針灸在不孕癥治療中具有悠久歷史，隨著中醫(yī)臨床不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在改善卵巢功能、子宮內(nèi)膜容受性方面有積極作用[4]。中醫(yī)認(rèn)為，不孕責(zé)在腎虛，補腎活血方具有溫補腎陽、和血調(diào)經(jīng)的等功效，而針灸通過對相關(guān)穴位進行針刺可發(fā)揮培元固腎、調(diào)和氣血之效[5]。本研究將補腎活血方聯(lián)合針灸用于高齡婦女中，取得理想效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2021年11月本院收治的424例高齡婦女，以治療方法分組，對照組及中醫(yī)干預(yù)組，每組各212例。治療前兩組各項基線資料相比，無顯著差異（P＞0.05），見表1。

表1 一般資料（）

表1 一般資料（）

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞35歲；②均有生育需求；③均符合IVF-ET適應(yīng)證；④近期未接受激素治療；⑤所有入選對象均同意此項研究，醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在多囊卵巢綜合征者；②合并自身免疫、內(nèi)分泌疾病者；③合并卵巢囊腫、子宮肌腺癥等疾病者；④合并嚴(yán)重肝、腎、心、肺等臟器疾病者；⑤合并生殖道感染者；⑥有治療禁忌證者。

1.3 方法

選擇2019年1月-2021年11月在本院擬IVFET的424例婦女作為研究對象，隨機分成兩組，每組各212例，即中醫(yī)干預(yù)組和對照組。對照組未給予任何預(yù)處理采用COH+IVF-ET，中醫(yī)干預(yù)組在進周前3個月及進入COH+IVF-ET期間連續(xù)給予補腎活血中藥聯(lián)合針灸治療。

1.3.1 COH+IVF-ET方法

根據(jù)患者的情況以控制性超促排卵方案以長方案[1]為主打方案（B超檢查雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)≥5個，F(xiàn)SH≤12mIU/mL，AMH≥ 1ng/mL，卵巢儲備功能較好的患者）。部分卵巢功能減退及年齡偏大的患者選用拮抗劑[2]或微刺激方案[3]。

1.3.2 中藥治療方法

進周前三個月益腎和血養(yǎng)卵方[4]調(diào)理三個月，期間經(jīng)期改用調(diào)經(jīng)方[5]。

促排第1天開始給予補腎活血1號方[6]，當(dāng)至少1個卵泡直徑≥15mm至下單前1天則改用補腎活血2號方[7]。肌注黃體酮當(dāng)天直至移植后30天則換成安胎1號方[8]。臨床上根據(jù)患者癥狀、體征、隨證加減。以上中藥均為配方顆粒，每日一劑，開水沖服，分兩次服用，早晚飯后一個小時后服用。

1.3.3 針灸方法

促排卵第1天至下單當(dāng)天，每天1次針灸。取2組穴位[9]交替使用，隔天交替一次（除血海、三陰交采用虛補實瀉法，其余穴位取補法）。

（1）長方案：①月經(jīng)第2～3天（卵泡期），B超檢查了解子宮和雙卵巢情況，若無直徑≥10mm的殘余卵泡或黃素化卵泡及其他生理性囊腫，給予長效GnRH-a（達(dá)菲林）3.75mg，約30～35天后，B超及血清激素檢查。（黃體長方案則為經(jīng)前1周給予長效GnRH-a 0.75～1.875mg，約14天后B超及血清激素檢查。）②若降調(diào)節(jié)達(dá)標(biāo)（E2＜50pg/mL，LH、FSH＜5mIU/mL，子宮內(nèi)膜厚度＜5mm，竇卵泡直徑＜8mm）后開始啟動Gn劑。Gn 4天、Gn 6～7天、當(dāng)卵泡平均直徑14～16mm則每日常規(guī)B超及血清激素檢測，根據(jù)檢測結(jié)果，個體化調(diào)整Gn用量；③卵泡直徑≥18mm的卵泡個數(shù)2～3個平均每個≥14mm卵泡E2水平大約200pg/mL時，結(jié)合血清孕酮水平進行扳機，注射HCG 4000-10000U。

（2）拮抗劑方案：①月經(jīng)第二天測激素水檢測激素水平，血E2＜50pg/mL，LH＜10Miu/mL，輸給你測卵巢竇卵泡直徑≤8mm，月經(jīng)來潮第2～5天開始Gn促排卵；②定方案：促排第5或第6天開始家用拮抗劑0.25mg/天至HCG日；③靈活方案：當(dāng)促排卵最大的卵泡直徑12mm左右和E2＞300pg/mL或LH值＞10mIU/mL，E2＞150pg/mL、最大卵泡直徑＞15mm使用GnRH拮抗劑；④至少3個FC≥17mm OR 2個FC卵泡≥18mm，且至少50%的FC≥15mm；E2值150pg/ml/follicle或E2上升緩慢；P值升高提示卵泡逐漸成熟時扳機。

（3）微刺激方案：①月經(jīng)周期第三天B超檢查，雙側(cè)卵巢竇卵泡直徑≤8mm，開始促排卵；②促排卵方案：克羅米芬方案（CC），CC+HMG，HMG，來曲唑+HMG；③檢測方法同COS長方案，至HCG注射。

以上三種方案均在注射HCG35-37h經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)行穿刺取卵術(shù)，收集處理卵細(xì)胞，同時優(yōu)化精子后予IVF，男方符合ICSI適應(yīng)證行ICSI。取卵后第3天或5天（囊胚）予胚胎移植并予黃體支持,黃體酮40～60mg im qd或雪諾酮90mg塞陰道qd。

（4）益腎和血養(yǎng)方：菟絲子30g，枸杞子20g，覆盆子10g，杜仲15g，熟地黃15g，白芍10g，當(dāng)歸10g，川芎10g，女貞子15g，桑葚10g，黃精10g，鹿角霜10g，川牛膝10g，白術(shù)15g，雞血藤15g，沙苑子10g。

（5）調(diào)經(jīng)方：益母草15g，當(dāng)歸15g，川芎10g，熟地黃15g，白芍15g，赤芍15g，五靈脂10g，澤蘭10g，丹參15g，制香附12g，川牛膝10g。

（6）補腎活血1號方：菟絲子30g、枸杞子20g、覆盆子10g、女貞子10g、桑葚10g、桑寄生10g、續(xù)斷10g、熟地黃15g、白術(shù)10g、當(dāng)歸10g、益母草15g、丹參10g、醋香附10g、川芎10g、白芍15g、黃精10g。

（7）補腎活血2號方：菟絲子30g、枸杞子20g、覆盆子10g、五味子10g、淫羊藿10g、紫河車3g、桑寄生10g、續(xù)斷10g、熟地黃15g、白術(shù)10g、當(dāng)歸10g、益母草15g、丹參10g、醋香附10g、川芎10g、白芍15g。

（8）安胎1號方：菟絲子30g、桑寄生15g、續(xù)斷15g、杜仲15g、黨參15g、黃芪30g、白術(shù)20g、山藥30g、酒萸肉15g、枸杞子15g、當(dāng)歸10g、熟地黃15g、白芍15g、炙甘草6g。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，比較中醫(yī)干預(yù)組治療前、治療3個月后腎虛積分差異，腎虛積分量表包括畏寒肢冷、夜尿頻多、腰膝酸軟、下肢浮腫等，各項0～3分，總分越高表明腎虛癥狀越嚴(yán)重。應(yīng)用月經(jīng)積分量表對中醫(yī)干預(yù)組治療前、治療3個月后進行測評，包括月經(jīng)周期、經(jīng)血量、顏色、性狀、腰部墜脹、乳房脹痛等，各項0～3分，總分越高表明癥狀越嚴(yán)重。

（2）比較中醫(yī)干預(yù)組治療前、治療3個月后性激素水平差異，抽取空腹靜脈血3～5mL，以3000r/min離心10min，取上清液待測，應(yīng)用AIA-900型全自動免疫分析（日本東曹株式會社），以化學(xué)發(fā)光法對兩組E2、LH、FSH水平進行檢測。

（3）比較中醫(yī)干預(yù)組治療前、治療后3個月子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)差異，應(yīng)用彩色多普勒超聲測量兩組子宮內(nèi)膜厚度、搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）。

（4）記錄兩組獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率（優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/受精卵個數(shù)×100.00%）、胚胎移植數(shù)，按照WIH評分系統(tǒng)，胚胎分?jǐn)?shù)為碎片程度、細(xì)胞數(shù)、對稱性程度三者評分相加之和，若得分≥7分則為優(yōu)質(zhì)胚胎。

（5）移植30天予陰道超聲檢測孕囊、胎芽、胎心等確定臨床妊娠情況。若宮內(nèi)超聲可見孕囊確定為臨床妊娠。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)干預(yù)組治療后腎虛、月經(jīng)積分的變化

中醫(yī)干預(yù)組經(jīng)3個月治療后，腎虛積分、月經(jīng)積分低于治療前（P＜0.05），見表1。

表1 中醫(yī)干預(yù)組治療前后腎虛、月經(jīng)積分比較（，分）

表1 中醫(yī)干預(yù)組治療前后腎虛、月經(jīng)積分比較（，分）

2.2 中醫(yī)干預(yù)組治療后基礎(chǔ)性激素水平變化（IVF-ETz）

中醫(yī)干預(yù)組經(jīng)3個月治療后，E2水平高于治療前，LH、FSH水平低于治療前（P＜0.05），見表2。

表2 中醫(yī)干預(yù)組治療后基礎(chǔ)性激素水平變化（）

表2 中醫(yī)干預(yù)組治療后基礎(chǔ)性激素水平變化（）

2.3 中醫(yī)干預(yù)組子宮內(nèi)膜容受性改變

中醫(yī)干預(yù)組經(jīng)3個月治療后，子宮內(nèi)膜厚度較治療前高，PI、RI較治療前低（P＜0.05），見表3。

表3 中醫(yī)干預(yù)組子宮內(nèi)膜容受性改變（）

表3 中醫(yī)干預(yù)組子宮內(nèi)膜容受性改變（）

2.4 兩組獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎移植數(shù)比較

中醫(yī)干預(yù)組獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率均較對照組高（P＜0.05），兩組胚胎移植數(shù)相比，無顯著差異（P＞0.05），見表4。

表4 兩組獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎移植數(shù)比較（）

表4 兩組獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎移植數(shù)比較（）

2.5 兩組臨床妊娠率比較

中醫(yī)干預(yù)組臨床妊娠率為51.89%（110/212），較對照組39.15%（83/212）高（χ2=6.933，P=0.008）。

3 討論

女性生育力與年齡有密切關(guān)系，其生育力高峰多在20～30歲，之后生育力可隨年齡增長而下降。大量文獻表示，在IVF過程中，隨女性年齡上升，特別是過了35歲后可獲得卵母細(xì)胞數(shù)量會減少，體外受精率、臨床妊娠率均會明顯降低[7]。

中醫(yī)理論認(rèn)為，腎藏精、主生殖，沖任二脈，充盈天葵，與臟腑有密切關(guān)系，腎精虧虛為導(dǎo)致不孕癥的重要病機。朱丹溪言：“求子之道，莫如調(diào)經(jīng)”，中醫(yī)藥治療不孕癥強調(diào)“種子比先調(diào)經(jīng)”，認(rèn)為血瘀為導(dǎo)致女子不孕的重要病機[8]。腎虛、血瘀互為因果，腎虛使得氣血難以下行導(dǎo)致血瘀，血瘀阻脈絡(luò)可阻礙腎氣生化、腎陰滋養(yǎng)，加重腎虛，形成惡性循環(huán)，故對高齡不孕女性的治療原則應(yīng)以補腎活血為主[9]。本次所用補腎活血方中菟絲子、覆盆子、熟地黃有補腎固精、益精填髓之效，可俾陰生陽，淫羊藿有補腎陽、固本助孕之效，川芎、當(dāng)歸、香附、丹參有活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛等功效，合用可行氣疏肝，使全方補而不滯，黃精、續(xù)斷可補腎強身，桑寄生可補益肝腎、養(yǎng)血安胎，白術(shù)可止汗安胎，女貞子可滋補肝腎，紫河車可益氣養(yǎng)血、溫腎補精，五味子可養(yǎng)陰固精，全方相輔相成，溫而不躁，補而不滯，可發(fā)揮攝精助孕、補腎固精、活血化瘀、養(yǎng)血安胎等功效?，F(xiàn)代藥理亦證實，菟絲子、紫河車具有雌激素樣作用，可發(fā)揮與雌激素相似的作用，改善女性排卵障礙，熟地黃可提高機體免疫作用，補腎類中藥可改善子宮血供，增加子宮內(nèi)膜營養(yǎng)，滋陰養(yǎng)血類中藥可提高子宮孕激素、雌激素受體含量，活血化瘀類中藥可擴張子宮內(nèi)膜血管，改善微循環(huán)[10]。

雖然補腎活血方治療不孕癥有一定效果，但中藥口服存在依從性差等缺點，單一應(yīng)用該藥方臨床效果可受到限制。針灸具有源遠(yuǎn)流長、安全有效等優(yōu)勢，通過循經(jīng)取穴度相關(guān)穴位刺激可起到溫經(jīng)通絡(luò)、散寒祛瘀、調(diào)和氣血等功效。通過針刺太溪可補益腎陰，針刺關(guān)元、天樞可溫陽壯腎、補益氣血，針刺三陰交可滋陰養(yǎng)血，針刺足三里可通經(jīng)活絡(luò)、補益氣血，針刺血?？绅B(yǎng)血祛風(fēng)，針刺子宮可疏通氣血、調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)，針刺諸穴可調(diào)和氣血、陰陽[11]。針?biāo)幝?lián)合應(yīng)用可增強補腎活血之效，改善患者病情。

本次研究結(jié)果顯示，中醫(yī)干預(yù)組治療后腎虛、月經(jīng)積分均較治療前低，分析原因可能為針?biāo)幝?lián)合可調(diào)整整體，實現(xiàn)個體化治療，發(fā)揮調(diào)和沖任、補腎固精、活血調(diào)經(jīng)等作用，從改善腎虛及月經(jīng)癥狀[12]。中醫(yī)干預(yù)組治療后各項性激素水平均與治療前有顯著差異，分析原因可能為針灸可改善機體內(nèi)分泌功能，恢復(fù)激素水平，中藥方中藥物可發(fā)揮雌激素樣作用，提高子宮雌激素、孕激素受體含量[13]。中醫(yī)干預(yù)組治療后子宮內(nèi)膜厚度、RI、PI與治療前有顯著差異，分析原因可能為針?biāo)幝?lián)合可加快子宮內(nèi)膜血流速度，改善盆腔微循環(huán)，利于促進子宮內(nèi)膜生長，從而改善子宮內(nèi)膜容受性[14]。中醫(yī)干預(yù)組臨床妊娠率、優(yōu)質(zhì)胚胎率等均與對照組有顯著差異，分析原因可能為針?biāo)幝?lián)合可調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌，改善卵巢、子宮血供，促進胚胎著床，提高臨床妊娠率，還可改善卵母細(xì)胞血供，提高卵細(xì)胞質(zhì)量，對子宮內(nèi)膜種植條件進行優(yōu)化，從而提高優(yōu)質(zhì)胚胎率[15]。

綜上所述，補腎活血方聯(lián)合針灸可有效改善高齡婦女性激素水平、子宮內(nèi)膜容受性、臨床癥狀，利于提高優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎移植數(shù)等，提高臨床妊娠率，值得應(yīng)用。