王藝霏，李 延，陶 娟

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚科，皮膚疾病診療與健康湖北省工程研究中心，湖北 武漢，430022）

填充注射美容填充是將填充材料注射到人體局部達(dá)到美容效果。其方便易行、效果顯著,受到群眾青睞。用于注射美容的材料種類繁多,包括A型肉毒素、透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid,HA)、自體脂肪及自體富血小板血漿等，臨床效果顯著,但安全性值得高度重視。注射透明質(zhì)酸導(dǎo)致的并發(fā)癥時(shí)有發(fā)生,例如：注射部位腫脹疼痛、瘀斑、局部注射形態(tài)不理想等。遲發(fā)性肉芽腫反應(yīng)為少見并發(fā)癥,可對患者身心造成損害。診斷正確，并采取有效的處理方法至關(guān)重要。本文報(bào)道1例透明質(zhì)酸填充引起的遲發(fā)性肉芽腫反應(yīng)。

1 病歷資料

患者女，5 0 歲。因“面頸部及雙手背結(jié)節(jié)1月，”于2021年9月5日來我科門診就診。2021年7月患者于外院行面頸部及雙手背透明質(zhì)酸填充，8月進(jìn)行了疫苗接種，后填充部位相繼出現(xiàn)腫脹性結(jié)節(jié)，無發(fā)熱、瘙癢、關(guān)節(jié)疼痛等不適。體格檢查：一般情況可，系統(tǒng)檢查未見明顯異常。額部、唇周（圖1a）及右側(cè)頸部（圖1b）可見多個(gè)條索狀結(jié)節(jié)，雙手背（圖1c）可見片狀分布的腫脹性紅色斑塊，觸之稍硬，無波動(dòng)感。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化及肝功能均正常。結(jié)核T-SPOT陰性。丙肝病毒IgG抗體定量、HIV抗原抗體定量、快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)(RPR)、梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(yàn)(TPPA)、人類白細(xì)胞抗原(HLA)-B27、抗核抗體(ANA)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、類風(fēng)濕因子(RF)及抗雙鏈DNA抗體(dsDNA)等均陰性。組織病理檢查(圖2)示：表皮大致正常，真皮中深層可見大量淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、多核巨細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。PAS染色（-）?？顾崛旧?）。真菌培養(yǎng)（-）。非典型分枝桿菌培養(yǎng)（-）。

圖1 入院照片 患者額部、唇周（圖1a）及右側(cè)頸部（圖1b）可見多個(gè)條索狀淡紅色結(jié)節(jié)，雙手背（圖1c）可見片狀分布的腫脹性紅色斑塊。

圖2 表皮大致正常，真皮中深層可見大量淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、多核巨細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。

診斷：遲發(fā)性肉芽腫反應(yīng)。

治療：予口服美滿霉素0.1g，每天兩次；強(qiáng)的松每天30mg，每兩周減量10mg，治療兩月后皮損逐漸消退，部分留有色沉（圖3），目前激素已停用，仍在隨訪中。

圖3 治療兩月照片 額部、唇周（圖3a）及右側(cè)頸部（圖3b）結(jié)節(jié)消失，雙手背（圖3c）可見片狀色素沉著。

2 討論

透明質(zhì)酸填充引起的遲發(fā)性肉芽腫反應(yīng)臨床少見[1]，是一種遲發(fā)性炎癥反應(yīng)（Delayed Inflammatory Reactions,DIR），多發(fā)生在填充后2-4周，臨床表現(xiàn)為注射部位的紅斑、水腫或皮下結(jié)節(jié)[2,3]。此類反應(yīng)的病因未明，存在幾種假設(shè)。（1）HA中的微量蛋白質(zhì)成分可能成為抗原，刺激宿主引發(fā)超敏反應(yīng)，導(dǎo)致肉芽腫形成[4]。（2）細(xì)菌生物膜成分（由細(xì)菌及其所需營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物組成，主要包括定植在健康皮膚或黏膜上的主要非致病菌種，如：痤瘡丙酸桿菌、口腔鏈球菌、表皮葡萄球菌）也可能是潛在病因[5]。其在注射填充時(shí)被轉(zhuǎn)移到組織中，引起輕度感染和隨后的宿主反應(yīng)。炎癥反應(yīng)不是針對病原菌，而是針對生物膜成分，因此組織培養(yǎng)通常為陰性。（3）感染（鼻竇炎、尿路感染、呼吸道感染等）、面部損傷、疫苗接種會導(dǎo)致血清干擾素的增加，觸發(fā)或加劇炎癥反應(yīng)[6,7]。（4）遺傳多態(tài)性。Decates等[8]研究表明在攜帶HLA-B*08或DRB1*03單倍型的患者中，與皮膚填充劑相關(guān)的遲發(fā)性免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加?；仡櫛纠R床資料，患者在皮疹出現(xiàn)之前，曾進(jìn)行疫苗接種，可能是觸發(fā)DIR的因素。一項(xiàng)回顧性研究表明，包括流感疫苗在內(nèi)的免疫接種可能會調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫監(jiān)視作用，從而誘發(fā)DIR，應(yīng)提高警惕[9]。

DIR的診斷需完善需氧和厭氧細(xì)菌、分枝桿菌和真菌培養(yǎng),排除潛在病原菌感染[10]。關(guān)于治療，目前尚無統(tǒng)一共識。2020年，Artzi等[3]來自10個(gè)國家的臨床醫(yī)生共同提出了繼發(fā)于HA填充的DIR治療方案。他們推薦將抗生素作為一線治療，包括氟喹諾酮類聯(lián)合四環(huán)素或大環(huán)內(nèi)酯類；若2-3周內(nèi)無改善，則加用透明質(zhì)酸酶注射；病灶內(nèi)或系統(tǒng)性類固醇激素并不做一線推薦。2021年Owczarczyk-Saczonek等[5]指出口服糖皮質(zhì)激素有助于抑制全身炎癥反應(yīng)并防止免疫記憶細(xì)胞的形成，而延遲糖皮質(zhì)給藥可能會導(dǎo)致全身表現(xiàn)的惡化。本病例首先進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療2周，皮損緩解并不明顯，排除致病菌感染后加用糖皮質(zhì)激素，口服3周后皮損明顯消退。由此可見，在排除感染的遲發(fā)性肉芽腫反應(yīng)中可考慮使用類固醇激素，抑制炎癥反應(yīng)[11]。

綜上所述，在進(jìn)行透明質(zhì)酸填充之前，應(yīng)詳細(xì)詢問病史，避免疫苗接種等可能觸發(fā)因素，降低遲發(fā)性肉芽腫反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；如出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，排除致病菌感染后，可以選擇性采用抗生素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，及時(shí)改善皮膚狀態(tài)，緩解患者心理壓力。