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        氟苯尼考中間體氟代物含量的檢測方法

        2022-04-08 02:27:06王新江浙江康牧藥業(yè)有限公司浙江嵊州312400
        化工管理 2022年8期
        關(guān)鍵詞:檢測方法

        王新江(浙江康牧藥業(yè)有限公司,浙江 嵊州 312400)

        0 引言

        氟苯尼考(Florfenicol)學(xué)名為氟甲砜霉素,屬于當(dāng)前一種較為新型的酰胺醇類抗生素。該藥物由美國公司先靈-葆雅公司在1988年研制成功,是一種獸醫(yī)專用的氯霉素類光譜抗菌類藥物[1]。該藥物雖然由美國公司研發(fā),但是首次是在日本上市,隨后在挪威上市,藥品名稱為Aquatlor。在1955年,法國引進(jìn)該藥物并將其命名為Nuflor。而我國引進(jìn)相對較晚,在1999年才正式批準(zhǔn)該藥物為國家二類新獸藥。目前,氟苯尼考已經(jīng)在獸醫(yī)臨床方面應(yīng)用較多,主要用于防治細(xì)菌類疾病,例如治療牛呼吸道方面由巴氏桿菌引起的感染、乳腺炎等,家禽類的大腸桿菌和禽霍亂等病癥。但是近年來,隨著世界上禽畜養(yǎng)殖業(yè)的高速發(fā)展,禽畜業(yè)臨床方面的細(xì)菌感染也隨之出現(xiàn)較大的變化,朝著混合及復(fù)雜性方向發(fā)展。為更好的應(yīng)對上述變化,近年來相繼有大量耐氟苯尼考菌株的出現(xiàn),同時一些氟苯尼考藥物的不規(guī)范使用使得藥物出現(xiàn)較大的毒性[2]。因此有必要研究一些新型的制劑技術(shù),改善當(dāng)前氟苯尼考藥物性能。

        綜合近些年的相關(guān)研究可知,國內(nèi)外都開展關(guān)于氟苯尼考及其代謝產(chǎn)物的檢測,尤其是在中間體氟代物的檢測取得一定的成果。為更好的應(yīng)用氟苯尼考,有必要研究其生產(chǎn)過程中相關(guān)問題,從而提高療效與生物利用度。

        1 理化性質(zhì)

        氟苯尼考的結(jié)構(gòu)式具體如圖1所示,其化學(xué)名為D(+)-蘇-1-對甲砜基苯基-2-二氯乙酰胺-3-氟丙醇,分子式為C12H14Cl2FNO4S,分子量為358.22。氟苯尼考作為一種氟化衍生物,類似于氯霉素,二者同樣不具有硝基,所以同樣具有不會引起畜禽類的再生障礙性貧血[3]。氟苯尼考為白色或者類白色的結(jié)晶性粉末,無臭,極其容易溶解于二甲基酰胺,能夠較好溶解在甲醇,冰醋酸中微融,在水或者氯仿中極微融。

        圖1 氟苯尼考結(jié)構(gòu)圖

        2 抗菌機理

        氟苯尼考在發(fā)揮抗菌作用時,其主要機理變現(xiàn)在同70S核蛋白體的50S亞基為目標(biāo)靶點,同該靶點位置的A位實現(xiàn)緊密結(jié)合,從而有效阻礙了肽?;D(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)肽反應(yīng),阻止其肽鏈的延伸,從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,實現(xiàn)抗菌效果。細(xì)菌在進(jìn)化過程中,已經(jīng)逐步對氯霉類藥物出現(xiàn)了耐藥性,上述特征的出現(xiàn)主要是和細(xì)菌的耐藥基因有關(guān)[4]。早在1996年就已經(jīng)實現(xiàn)了對氟苯尼考耐藥基因pp-FloR的分離鑒定,隨后在2000年和2002年先后發(fā)現(xiàn)了大腸桿菌的氟苯尼考耐藥基因。從上述發(fā)現(xiàn)成果中,可以看出主要是由于病原細(xì)菌產(chǎn)生了氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶,也就是氯霉素和甲砜霉素最為容易誘發(fā)上述情況的出現(xiàn)。

        氟苯尼考作為動物專用的抗菌素藥物,在禽畜業(yè)應(yīng)用廣泛,因此當(dāng)前對于應(yīng)用方式和應(yīng)用效果研究較多,但是關(guān)于氟苯尼考的原料生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)研究相對較少,尤其是關(guān)于如何有效控制雜質(zhì)殘留方面更是鮮見。對于氟苯尼考生產(chǎn)過程中,原料中及其容易存在一些雜質(zhì),對于不同企業(yè)而言,由于其工藝和技術(shù)的不同,因此在生產(chǎn)氟苯尼考的原料質(zhì)量方面,也都是略有差異。對于氟苯尼考原料生產(chǎn),其雜質(zhì)主要包含D-乙酸,甲砜氨,D-乙酯等其他的一些氟代物中間體[5]。這些雜質(zhì)的存在,降低了氟苯尼考在應(yīng)用的有效性,主要是降低了在水溶液中的溶解性,即使在后期采用一定的技術(shù)手段提高藥物的溶解性,但是同時也提高了雜質(zhì)的溶解性,對于氟苯尼考的最大溶解度而言依舊起不了多大作用。因此在實際應(yīng)用中,即使加倍或者加數(shù)倍使用藥物,由于畜禽飲水的水線末端藥物濃度幾乎保持不變,因此在臨床方面不會出現(xiàn)藥效提升的跡象。在上述雜質(zhì)中,尤其是中間體氟代物,對于氟苯尼考的質(zhì)量影響最為明顯,因此有必要對氟苯尼考的生產(chǎn)進(jìn)行中間體氟代物的檢測,從而衡量當(dāng)前氟苯尼考生產(chǎn)質(zhì)量的合理有效性。

        3 關(guān)于氟苯尼考中間體氟代物的含量檢測

        目前在國內(nèi),關(guān)于開展氟苯尼考制劑檢測的方法主要有電位滴定法,紫外分光光度法和旋光法,高效液相、氣相色譜法等[6]。當(dāng)前企業(yè)在開展氟代物含量的檢測中,最為常用的方式就是采用氣相色譜法,該方法將氟代物用乙醇溶解后,直接將溶液進(jìn)入氣相色儀中,檢測氟代物的含量,乙醇溶劑影響氟代物含量計算,該方法誤差比較大,準(zhǔn)確度較差,檢測時間偏長,對生產(chǎn)的指導(dǎo)意義不理想。因此本文將采用液相方法進(jìn)行研究,以便快速準(zhǔn)確檢測氟代物含量。氟苯尼考的合成一般以D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯為起始原料,經(jīng)硼氫化鉀還原反應(yīng),然后與二氯乙腈發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到環(huán)合物,環(huán)合物再與氟化劑(試劑,F(xiàn)PA)發(fā)生氟化反應(yīng),得到中間體氟代物,然后再經(jīng)水解脫色、結(jié)晶、離心、干燥、粉碎、混合、包裝得到氟苯尼考產(chǎn)品。氟代物的分子式為C12H12Cl2FNO3S,分子量為340,氟代物的主要成分含量直接影響到后續(xù)生產(chǎn)氟苯尼考的含量與雜質(zhì)殘留。因此,精確及時檢驗氟代物含量既能可以指導(dǎo)企業(yè)生產(chǎn),又可以提升企業(yè)氟苯尼考產(chǎn)品質(zhì)量。

        4 實驗部分

        4.1 主要儀器

        Agilent 1260液相色譜,賽默飛U3000液相色譜儀;C18色譜柱;天子天平;50mL容量瓶。

        4.2 主要試劑

        色譜乙腈;色譜甲醇;純化水;色譜級三氟乙酸。

        4.3 實驗方法

        4.3.1 色譜條件

        色譜柱:SB-C18 150 nm×5 μm×4.6 μm;波長:223 nm;檢測器:UV檢測器。

        流動相A:乙腈;流動相B: 0.075%三氟乙酸水溶液。

        流速為 1.0 mL/min;柱溫:25 ℃;進(jìn)樣量 5 μL。

        流動相B配制:取純凈水1 000 mL,加三氟乙酸0.75 mL,混勻,用0.45 μm的水系濾膜抽濾。

        流動相梯度分析如表1所示。

        表1 方法流動相梯度

        4.3.2 實驗方法

        稱取氟代物25 mg(精確于0.000 1 g),置于50 mL容量瓶中,加色譜甲醇溶解并定容至量瓶刻度,搖勻后濾過,取5 μL濾液進(jìn)入液相色譜儀中,記錄色譜峰,按面積歸一法進(jìn)行定量計算氟代物含量。

        5 結(jié)果與討論

        5.1 檢測波長的選擇

        氟代物用甲醇溶解后,通過紫外波長掃描,發(fā)現(xiàn)氟代物在223 nm處有較大紫外吸收,為此方法確定檢測波長為223 nm,如圖2 所示。

        圖2 氟代物光譜掃描曲線圖

        5.2 流動相的選擇

        分別使用不同比例的甲醇、乙腈、水作為流動相,對試樣進(jìn)行分離、色譜峰形條件的選擇,結(jié)果表明,用乙腈與0.075%三氟乙酸水溶液為流動相,并進(jìn)行梯度分析,分離度效果較好,滿足檢測分析要求,且檢測成本低,檢測時間短。典型色譜圖如圖3所示。

        圖3 氟代物典型色譜圖

        5.3 方法精密度試驗

        準(zhǔn)確稱取同一樣品的6個平行樣,在上述色譜條件下進(jìn)行平測定,計算其標(biāo)準(zhǔn)偏差和RSD,6次平行測定結(jié)果如表2所示。

        表2 不同氟代物樣品平測定結(jié)果

        5.4 專屬性和準(zhǔn)確度測試結(jié)果

        精密稱取氟代物5份,每份中加一定量的中間體環(huán)合物,在相同的色譜條件下測定,氟代物與環(huán)合物的分離度符合要求,環(huán)合物的存在不影響氟代物含量檢測,結(jié)果如表3和圖4所示。

        圖4 氟代物樣品測試數(shù)據(jù)曲線

        表3 氟代物樣品測試結(jié)果表

        6 結(jié)語

        試驗結(jié)果表明,用本方法測定氟苯尼考中間體氟代物含量具有較高的精密度和準(zhǔn)確性,環(huán)合物與氟代物有良好的分離度,該方法操作簡單、快速,是一種較為理想的快速分析方法,便于生產(chǎn)質(zhì)量控制。

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