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        泌尿系統(tǒng)組織工程支架材料的研究進(jìn)展

        2022-04-07 13:46:35李露
        生物化工 2022年5期
        關(guān)鍵詞:支架生物工程

        李露

        (1.蘇州大學(xué) 紡織與服裝工程學(xué)院,江蘇蘇州 215123;2.現(xiàn)代絲綢國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室,江蘇蘇州 215123)

        泌尿系統(tǒng)由上尿路和下尿路組成,上尿路為腎、輸尿管,下尿路為膀胱和尿道。在上尿路和下尿路中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)先天性畸形、炎癥、缺損、腫瘤及狹窄等一系列的疾病,且往往伴隨尿路的重建和修復(fù),而組織工程支架材料在這一過(guò)程中具有不可缺少的的重要作用[1]。組織工程材料是通過(guò)材料和生物醫(yī)學(xué)相關(guān)知識(shí)和技術(shù)的結(jié)合而制成的一種復(fù)合替代材料。組織工程利用生物材料來(lái)修復(fù)組織缺損和重建新的組織,以達(dá)到修復(fù)組織、器官或全部機(jī)體功能的目的。隨著醫(yī)療需求及材料和技術(shù)的不斷發(fā)展,組織工程支架材料成為醫(yī)療領(lǐng)域的重點(diǎn)研究方向之一。

        1 泌尿系統(tǒng)組織工程支架材料的性能要求

        1.1 生物相容性

        理想的泌尿系統(tǒng)組織工程支架材料應(yīng)具備良好的生物相容性,為細(xì)胞提供良好的生長(zhǎng)環(huán)境,促進(jìn)組織修復(fù)。在組織修復(fù)的過(guò)程中,生物材料不與原有的組織結(jié)構(gòu)發(fā)生免疫排斥反應(yīng),本身及置入后不產(chǎn)生有毒物質(zhì)。

        1.2 生物可降解性

        理想的泌尿系統(tǒng)組織工程支架材料應(yīng)具備生物可降解性,且降解產(chǎn)物不會(huì)造成阻塞或生物損害,可有效避免材料置入后因遺忘而二次手術(shù)取出的痛苦。非降解性的材料在人體內(nèi)容易引起尿路感染、尿鹽沉積及結(jié)石等現(xiàn)象,因此在選擇泌尿系統(tǒng)修復(fù)材料時(shí)應(yīng)首選具有生物可降解性的材料[2]。

        1.3 力學(xué)性能

        理想的泌尿系統(tǒng)組織工程支架材料應(yīng)具備良好的力學(xué)性能,可承受一定的壓縮和擴(kuò)張形變,有一定的支撐力,能夠保證輸尿管或者尿道的引流作用并能夠使泌尿系統(tǒng)保持長(zhǎng)期通暢[3]。人體環(huán)境長(zhǎng)期處于非靜止的狀態(tài),泌尿系統(tǒng)功能機(jī)制是腎臟運(yùn)轉(zhuǎn)將尿液通過(guò)輸尿管排至膀胱,最后由膀胱壓至尿道排出尿液。這一過(guò)程涉及泌尿系統(tǒng)動(dòng)力學(xué),因此組織工程支架材料的力學(xué)性能也是非常重要的。

        2 組織工程支架材料的研究現(xiàn)狀

        2.1 小腸黏膜下層

        小腸黏膜下層(Small Intestinal Submucosa,SIS)是一種脫細(xì)胞基質(zhì)材料,通過(guò)外部機(jī)械作用去除組織中的抗原細(xì)胞成分,保留了天然的纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),并含有各種轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子,可促進(jìn)組織再生和創(chuàng)面愈合。該類材料具有較好的生物組織相容性和親和性,其含有的生長(zhǎng)因子具有調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)組織特異性再生分化的能力,為泌尿系統(tǒng)的修復(fù)和重建提供了可能。此外,SIS可在4~8周完全降解,降解產(chǎn)物隨尿液排出。與其他生物材料相比,SIS還具有較好的力學(xué)拉伸性能,如WU等[4]將尿源性干細(xì)胞(Urine-derived Stem Cells,USC)分化成的尿路上皮細(xì)胞(Urothelial Cells,UC)和平滑肌細(xì)胞(Smooth Muscle Cells,SMC)種植在改良的三維多孔SIS支架上,形成工程化的尿道組織,UC和SMC可以在三維多孔SIS支架上維持生長(zhǎng),而且動(dòng)態(tài)培養(yǎng)系統(tǒng)促進(jìn)了三維細(xì)胞基質(zhì)的生長(zhǎng)和類似天然尿路組織的多層黏膜結(jié)構(gòu)發(fā)育。盡管SIS有許多優(yōu)良的生物學(xué)特性,但也有其局限性,如在臨床實(shí)驗(yàn)中使用效果不佳,再生潛力取決于供體的年齡和小腸面積等。

        2.2 膀胱無(wú)細(xì)胞基質(zhì)

        膀胱無(wú)細(xì)胞基質(zhì)(Bladder Acellular Matrix,BAM)是由膀胱黏膜下層去除細(xì)胞而來(lái)的一種三維支架結(jié)構(gòu),其主要成分是細(xì)胞外基質(zhì),所含的生長(zhǎng)因子可以讓種子細(xì)胞向周?chē)M織遷移,促進(jìn)血管的形成,已證明可支持體內(nèi)尿道的再生。GU等[5]在兔模型上使用膀胱無(wú)細(xì)胞基質(zhì)進(jìn)行尿道成形術(shù),4周后植入細(xì)胞支架顯示出正常的尿道結(jié)構(gòu),6個(gè)月后無(wú)論是外觀還是組織學(xué)上都很難將新尿道與天然尿道區(qū)分開(kāi)來(lái)。但目前的脫細(xì)胞技術(shù)還有待改進(jìn),BAM中存在殘留的免疫原性成分,這些異種抗原體極有可能引起炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致移植排斥和功能衰竭[6]。

        2.3 膠原蛋白

        膠原蛋白(Collagen)主要取自跟腱、韌帶、結(jié)締組織,是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一,具有生物相容性好、柔韌性優(yōu)異、表面較為親水以及容易大量制備等特點(diǎn)。VERSTEEGDEN等[7]制備了一種具有形狀恢復(fù)和徑向彈性的管狀支架,經(jīng)形態(tài)表征和力學(xué)測(cè)試,接種鱗狀膀胱癌細(xì)胞的支架表現(xiàn)出良好的彈性。BOUHOUT等[8]使用膠原蛋白模擬膀胱的自然形狀,構(gòu)建出應(yīng)用于膀胱的組織工程支架,支架內(nèi)外表面分別培養(yǎng)膀胱間充質(zhì)細(xì)胞和尿路上皮細(xì)胞。研究表明,膠原生成,平滑肌細(xì)胞沿管腔表面鋪排生長(zhǎng),該膀胱衍生支架與天然組織相似,為組織工程化膀胱植入物提供了可能性,具有應(yīng)用于部分替換病理性膀胱部位的潛力。

        2.4 海藻酸鈉

        海藻酸鈉(Sodium Alginate,SA)是一種天然聚合物,當(dāng)與二價(jià)陽(yáng)離子交聯(lián)時(shí)形成可生物降解的水凝膠。海藻酸是β-D-甘露糖醛酸(Mannuronic acid,M)和α-L-古洛糖醛酸(Guluronic acid,G)的無(wú)規(guī)嵌段共聚物,海藻酸鹽水凝膠的性質(zhì)取決于G-嵌段和M-嵌段的含量,M-嵌段的水凝膠比G-嵌段的水凝膠更為柔軟。海藻酸鈉水凝膠可用于促進(jìn)傷口愈合的敷料以及骨損傷修復(fù)、關(guān)節(jié)軟骨再生、細(xì)胞生長(zhǎng)的支架和藥物載體。KLEKIEL等[9]以海藻酸鹽為原料制備水凝膠支架,對(duì)水凝膠進(jìn)行了強(qiáng)度測(cè)試,分析了材料與尿道相互作用的特點(diǎn),設(shè)計(jì)了支架的幾何尺寸,并置入兔尿道內(nèi)。結(jié)果表明,置入后的支架可以在一定直徑范圍內(nèi)有效且無(wú)損傷地?cái)U(kuò)張到尿道內(nèi),使尿液自由流動(dòng),滿足支架在尿道壁處受擠壓時(shí)應(yīng)滿足的強(qiáng)度要求。

        2.5 絲素蛋白

        絲素蛋白(Silk Fibroin,SF)占蠶絲總成分的70%~80%,由18種氨基酸組成,是一種天然生物材料。絲素蛋白大分子構(gòu)象主要有Silk Ⅰ、Silk Ⅱ和Silk Ⅲ3種:Silk Ⅰ是一種無(wú)定形構(gòu)象,主要是結(jié)晶度較低的無(wú)規(guī)卷曲和α-螺旋結(jié)構(gòu),處于亞穩(wěn)定狀態(tài);Silk Ⅱ是一種反平行的β-折疊構(gòu)象,主要是結(jié)晶度較高的β-折疊與β-轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu);Silk Ⅲ是一種多維度的螺旋構(gòu)象,介于Silk Ⅰ和Silk Ⅱ之間的亞穩(wěn)態(tài)[10]。絲素蛋白大分子結(jié)構(gòu)在外界條件的影響下可以相互轉(zhuǎn)換,如混入有機(jī)溶劑、改變溫度和溶液的pH值及水蒸氣處理等調(diào)控,可以誘導(dǎo)不穩(wěn)定的Silk Ⅰ結(jié)構(gòu)向穩(wěn)定的Silk Ⅱ結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變。正因如此,絲素蛋白具有可控調(diào)節(jié)降解性、可自組裝性、生物相容性較好等特點(diǎn),在尿道重建中具有潛在的應(yīng)用前景。

        CHUNG等[11]采用溶劑澆鑄/鹽浸法制備了雙層絲素蛋白基質(zhì),并結(jié)合絲素膜澆鑄制備了絲素膜三維支架,并使用該材料進(jìn)行了尿道成形術(shù),對(duì)照組動(dòng)物接受SIS植入術(shù)或單純尿道切開(kāi)術(shù)。結(jié)果表明,SF和SIS支架均能在原始缺損部位促進(jìn)相似程度的平滑肌和上皮組織再生,分別有顯著的收縮蛋白(α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、平滑肌蛋白22α)和細(xì)胞角蛋白表達(dá),所有再生組織中均有再生的神經(jīng)和血管。雙層SF支架是一種很有前途的嵌套式尿道成形術(shù)的生物材料,與傳統(tǒng)的SIS支架相比,能夠促進(jìn)相似程度的組織再生,但免疫原性有一定程度的降低。

        3 結(jié)語(yǔ)

        基于可降解的天然生物材料組織工程解決方案已經(jīng)成為成功恢復(fù)泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)從而實(shí)現(xiàn)其功能的潛在替代方案。生物組織工程材料支架具有修復(fù)泌尿系統(tǒng)組織缺損或重建的實(shí)用價(jià)值,但目前泌尿系統(tǒng)組織工程支架材料的研發(fā)和應(yīng)用并不理想,存在來(lái)源短缺問(wèn)題,相對(duì)于不可降解的聚合物材料來(lái)說(shuō)其力學(xué)性能較差,且不可能完全復(fù)制天然細(xì)胞外環(huán)境等缺點(diǎn)。尿路上皮與基質(zhì)之間的相互作用,組織工程移植物與宿主組織環(huán)境之間的雙向相互作用,都是組織重建取得更好效果的重要因素。因?yàn)?,未?lái)泌尿系統(tǒng)組織工程支架材料可以與合成聚合物材料相結(jié)合,協(xié)同調(diào)控支架的性能,支持不同組織層的形成和血管化,模擬天然組織結(jié)構(gòu),盡可能滿足臨床性能要求。

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