蔣一鶴 魏宇梅 胡淼文 于文娟

精神分裂癥(Schizophrenia)是一種嚴(yán)重的慢性精神疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜且多樣，一般有著高復(fù)發(fā)率、高致殘率以及較長(zhǎng)的病程期，加之疾病污名化、患者易遭受人權(quán)侵犯等問(wèn)題，精神分裂癥讓無(wú)數(shù)患者及其家庭痛苦不堪。精神分裂癥發(fā)病原因目前仍未明晰，但普遍認(rèn)為其與個(gè)體易感因素及環(huán)境不良因素有關(guān)，二者可能通過(guò)內(nèi)在生物學(xué)因素共同作用。近些年，越來(lái)越多的研究表明腸道菌群在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，本文就腸道菌群與精神分裂癥的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要概述。

1 精神分裂癥與腸道菌群的相關(guān)性研究

1.1 精神分裂癥患者腸道菌群多樣性和豐富度改變 通過(guò)16S核糖體RNA(16S rRNA)基因測(cè)序技術(shù)對(duì)精神分裂癥患者腸道微生物群落進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與擁有正常菌群的健康個(gè)體相比，精神分裂癥患者表現(xiàn)為腸道菌群紊亂，腸道微生物多樣性下降、豐富度改變。一項(xiàng)Meta分析顯示，精神分裂癥患者α、β多樣性指數(shù)降低，產(chǎn)堿桿菌科(Alcaligenaceae)、巴斯德菌科(Pasteurellaceae)、毛螺菌科(Lachnospiracea)、蘇黎世桿菌科(Turicibacteraceae)相對(duì)豐度減少，放線菌科(Actinomycetaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、脫硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)、乳桿菌科(Lactobacillaceae)相對(duì)豐度增加[1]。此外，精神分裂癥的超高危人群與健康對(duì)照相比，同樣擁有異常菌群[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，菌群豐度改變可以預(yù)測(cè)精神分裂癥患者癥狀嚴(yán)重程度，菌群豐度變化與陽(yáng)性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)評(píng)分存在顯著相關(guān)性[3]。

1.2 精神分裂癥患者常伴有胃腸道癥狀 腸道微生物群落改變表現(xiàn)之一是胃腸道疾病，而調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者除了有認(rèn)知和情感等癥狀外，往往呈現(xiàn)出明顯的胃腸道癥狀。患者常出現(xiàn)消化不良、腸胃脹氣、便秘等癥狀，甚至可能伴有腸應(yīng)激綜合征、炎癥性腸病、乳糜瀉等疾病[4]。早期研究者認(rèn)為精神分裂癥患者胃腸道功能障礙是由于服用抗精神病藥物導(dǎo)致，但后續(xù)一系列針對(duì)未使用過(guò)抗精神病藥物的精神分裂癥患者的研究表明，腸道功能障礙是精神分裂癥疾病過(guò)程所固有的，而非藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致[5]。此外，腸道相關(guān)淋巴組織是抵御食物抗原及致病性寄生蟲(chóng)的第一道防線，而隊(duì)列研究顯示精神分裂癥患者與健康對(duì)照相比，抗釀酒酵母抗體、抗弓形蟲(chóng)抗體明顯提高，食物抗原、病原體感染引起的胃腸道炎癥是精神分裂癥的高危誘導(dǎo)因素，這同樣證明胃腸道癥狀是精神分裂癥的相關(guān)病理[6，7]。

1.3 腸道菌群紊亂增加精神分裂癥的易感性 為進(jìn)一步研究精神分裂癥與腸道菌群的關(guān)系，研究者將精神分裂癥患者比較富集的前庭鏈球菌(Streptococcus Vestibularis)移植到無(wú)菌受體小鼠體內(nèi)，后發(fā)現(xiàn)接受菌群移植的小鼠社交行為出現(xiàn)缺陷[8]。相關(guān)動(dòng)物研究表明異常菌群移植可以誘發(fā)小鼠精神分裂癥相關(guān)行為，提示腸道菌群紊亂增加精神分裂癥的易感性[9]。腸道菌群對(duì)精神分裂癥易感性的影響可以追溯到個(gè)體生命早期。早期神經(jīng)發(fā)育異常是精神分裂癥發(fā)病的重要誘因，而腸道菌群是調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)早期發(fā)育的環(huán)境因素，分娩方式、母親壓力、藥物使用、飲食等因素對(duì)生命早期腸道微生物群的構(gòu)成產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響[10]。系列研究表明，腸道菌群的發(fā)育與大腦神經(jīng)的發(fā)育平行，在發(fā)育“窗口期”腸道微生物群的缺失或破壞將擾動(dòng)個(gè)體特定功能或整體的發(fā)展[11]。

1.4 腸道菌群影響精神分裂癥的治療效果 抗精神病藥物治療是精神分裂癥的主要治療方法，然而長(zhǎng)期服藥，尤其是非典型抗精神病藥物，會(huì)引起許多強(qiáng)烈的不良反應(yīng)，這損害患者治療依從性，阻礙治療效果。越來(lái)越多的證據(jù)表明抗精神病藥物治療的不良反應(yīng)與腸道菌群有關(guān)，腸道微生物有可能會(huì)促進(jìn)治療中的不良事件[12]。抗精神病藥物會(huì)使精神分裂癥患者腸道菌群成分發(fā)生改變，改變后的腸道菌群促進(jìn)不良反應(yīng)的發(fā)生，影響精神分裂癥的治療效果。研究者通過(guò)縱向追蹤首發(fā)、未用藥精神分裂癥患者的微生物群發(fā)現(xiàn)，患者在接受24周利培酮治療后，腸道微生物多樣性及豐富度發(fā)生改變[13]。以代謝綜合征為例，非典型抗精神病藥物導(dǎo)致的腸道微生物改變會(huì)加劇宿主慢性炎癥，影響宿主能量穩(wěn)態(tài)，從而成為誘導(dǎo)代謝綜合征、影響最終治療效果的潛在機(jī)制[14]。

2 腸道菌群影響精神分裂癥的可能機(jī)制

腸道菌群與精神分裂癥等精神疾病的相關(guān)性潛在證實(shí)了腸道菌群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交互作用，基于此，“腦-腸軸”的概念應(yīng)運(yùn)而生?！澳X-腸軸”(Gut-Brain Axis，GBA)指大腦與腸道之間的雙向神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，由神經(jīng)中樞系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)以及腸道微生物群組成[15]?！澳X-腸軸”的概念提出為解釋腸道菌群與精神類(lèi)疾病之間的相關(guān)性提供了強(qiáng)有力的理論指導(dǎo)意義，但“腦-腸軸”的具體機(jī)制涉及多種物質(zhì)，通路復(fù)雜。目前研究者證實(shí)了腸道菌群對(duì)抑郁癥、孤獨(dú)癥等精神疾病發(fā)病的重要影響，但其與精神分裂癥之間的關(guān)系暫未明晰[16]。基于“腦-腸軸”雙向通路的物質(zhì)基礎(chǔ)，腸道菌群可能通過(guò)免疫、代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌通路影響大腦的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，增加精神分裂癥的易感性。

2.1 腸道菌群調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放、改變腸道通透性 腸道擁有整個(gè)機(jī)體70%～80%的免疫細(xì)胞，免疫系統(tǒng)是腸道菌群影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要通路。一方面，腸道菌群調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放，如腸道菌群紊亂刺激Toll樣受體(Toll-Like Receptors，TLR)激活天然免疫系統(tǒng)釋放細(xì)胞因子，細(xì)胞因子憑借血腦屏障的傳輸進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥[17]。另一方面，腸道菌群會(huì)破壞腸道屏障，導(dǎo)致腸道通透性增加，腸道細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物(如脂多糖、肽聚糖等)進(jìn)入血液循環(huán)，激活腦中小膠質(zhì)細(xì)胞或免疫系統(tǒng)特定模式識(shí)別受體，從而導(dǎo)致宿主神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[18]。

目前，相關(guān)研究普遍表明精神分裂癥發(fā)病機(jī)制與機(jī)體免疫系統(tǒng)異常密不可分。精神分裂癥患者免疫功能常為異常狀態(tài)，表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞因子及其受體數(shù)量增加(如IL-2、IL-6、TNF)、大腦小膠質(zhì)細(xì)胞活躍性增加、T細(xì)胞分化失衡等[19～21]。同時(shí)，免疫性疾病患者的大腦屏障可能受損，其增大的通透性使得精神分裂癥的患病風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于其他人群。一項(xiàng)基于30年人口登記的調(diào)查表明既往自身免疫疾病增加29%精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)[22]。綜上，腸道菌群可能基于免疫系統(tǒng)影響精神分裂癥的發(fā)病。

2.2 短鏈脂肪酸代謝減少 腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物-短鏈脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids,SCFAs)在腸道與大腦的交流中起到重要作用。一方面，腸道中的SCFAs可以直接調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性。隨著SCFAs水平降低，緊密連接蛋白(Tight Junction Proteins, TJP)表達(dá)減少，血腦屏障通透性增加，抵御有害物質(zhì)進(jìn)入大腦的能力隨之下降[23]。另一方面，腸道菌群中SCFAs可以參與到免疫功能中，調(diào)節(jié)腸道的通透性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，通過(guò)免疫通路對(duì)腦功能產(chǎn)生影響[24]。SCFAs與小膠質(zhì)細(xì)胞成熟也存在著緊密的聯(lián)系，在維持腦組織發(fā)育中起到重要作用[25]。此外，研究表明SCFAs具有潛在神經(jīng)活性，可以通過(guò)游離脂肪酸受體(Free Fatty Acids，F(xiàn)FARs)直接激活迷走神經(jīng)，向大腦發(fā)出信號(hào)，調(diào)節(jié)記憶、情緒等功能[26]。在“腦-腸軸”起到作用的SCFAs主要包括乙酸、丙酸、丁酸，其中研究者發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者治療初期，患者血清丁酸水平升高與其陽(yáng)性癥狀緩解呈正相關(guān)，這提示SCFAs在精神分裂癥的病程進(jìn)展中起到一定作用[27]。

2.3 膽汁酸水平降低 腸道菌群除通過(guò)SCFAs影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，也可能通過(guò)改變膽汁酸(Bile Acids, BA)的代謝影響宿主穩(wěn)態(tài)。95%的BA在腸道中重新回收至肝臟，腸道細(xì)菌失衡會(huì)破壞BA穩(wěn)態(tài)，影響B(tài)A對(duì)法尼醇X受體(Farnesoid X Receptor, FXR)的激活，導(dǎo)致肝性腦病的出現(xiàn)，造成神經(jīng)系統(tǒng)功能的下降。相關(guān)研究也證實(shí)BA水平的變化與精神類(lèi)疾病密不可分，BA是阿爾茨海默病公認(rèn)的生物標(biāo)記物[28]。關(guān)于精神分裂癥，有研究也發(fā)現(xiàn)與健康群體相比，精神分裂癥患者膽酸(Cholic Acid, CA)、牛磺鵝去氧膽酸(Taurochenodeoxycholic Acid,TCDCA)和?；敲撗跄懰?Taurodeoxycholic Acid, TDCA)水平顯著降低，BA或許可以成為精神分裂癥的輔助診斷生物標(biāo)記物，更多未被認(rèn)知的功能尚待研究[29]。

2.4 神經(jīng)遞質(zhì)和激素的分泌異常 腸道菌群可能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的分泌，進(jìn)而改變宿主精神分裂癥的易感性。腸道菌群可以直接或間接地影響神經(jīng)遞質(zhì)、激素的合成，主要包括5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)、γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid，GABA)、多巴胺(Dopamine，DA)、去甲腎上腺素(Noradrenaline，NA)、褪黑素(Melatonin，MT)[30]。這些神經(jīng)遞質(zhì)和激素可以通過(guò)迷走神經(jīng)或循環(huán)系統(tǒng)促進(jìn)腸與腦之間的信號(hào)交流，參與神經(jīng)系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)。

以抑制性神經(jīng)遞質(zhì)5-HT為例，90%的5-HT在人體胃腸道中合成，極大程度上受到腸道菌群的影響，具體來(lái)說(shuō)，腸道菌群通過(guò)SCFAs影響5-HT的平衡[31]。而5-HT可以影響大腦的信號(hào)傳導(dǎo)、參與多方面腦功能調(diào)節(jié)，在維護(hù)腦功能穩(wěn)定中起到重要作用，5-HT功能降低被認(rèn)為是精神分裂癥發(fā)病的主要誘導(dǎo)因素[32]。同樣，腸道菌群紊亂影響DA的合成，而DA功能亢進(jìn)假說(shuō)正認(rèn)為DA量失衡是引起精神分裂癥的原因之一。故此，腸道菌群可能基于神經(jīng)內(nèi)分泌通路，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的分泌，進(jìn)而影響精神分裂癥的發(fā)病。

3 腸道菌群的臨床應(yīng)用

3.1 腸道菌群有望成為精神分裂癥的臨床標(biāo)記物 基于精神分裂癥患者腸道菌群多樣性和豐富度的改變，研究者嘗試從腸道微生物群中尋找精神分裂癥的臨床生物標(biāo)記物。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者與健康個(gè)體可以通過(guò)一個(gè)特定的微生物組區(qū)分開(kāi)來(lái)，該生物組由氣球菌科(Aerococcaceae)、雙歧桿菌科(Bifidobacteriaceae)、布魯氏菌科(Brucellaceae)、巴斯德菌科(Pasteurellaceae)和理研菌科(Rikenellaceae)組成，這提示差異微生物具有輔助診斷精神分裂癥的潛在價(jià)值[33]。但將腸道菌群作為精神分裂癥的臨床標(biāo)記物仍面臨許多困難，一方面目前不同研究結(jié)果仍存在一定的差異，另一方面目前篩選出的微生物組特異性低，難以保證獨(dú)立于其他疾病，如在精神分裂癥患者中明顯改變的雙歧桿菌科、理研菌科，在抑郁癥、孤獨(dú)癥等其他精神疾病患者中也出現(xiàn)明顯改變。因此，為達(dá)到相關(guān)目的，未來(lái)還需要基于機(jī)器學(xué)習(xí)等技術(shù)對(duì)有價(jià)值的特定菌群進(jìn)行進(jìn)一步研究。

3.2 調(diào)節(jié)腸道菌群是潛在治療新靶點(diǎn) 隨著研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明調(diào)節(jié)腸道菌群可以作為精神分裂癥潛在治療靶點(diǎn)。例如，一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)γ-變形菌綱(Gamma Proteobacteria Class)和腸道血清素(Serotonin)可以降低精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)[34]。目前，腸道菌群調(diào)節(jié)主要通過(guò)飲食、益生元、益生菌調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)。研究表明，益生菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群改善抗精神病藥物引起的代謝異常，如使用雙歧桿菌進(jìn)行益生菌干預(yù)可以有效改善奧氮平藥物治療引起的代謝不良反應(yīng)，緩解精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的不良后果[35]。另一項(xiàng)研究使用4G-β-D乳果糖(4G-β-D-galactosylsucrose)進(jìn)行益生元干預(yù)，精神分裂癥患者攝入6個(gè)月后身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)顯著增加，有效改善精神分裂癥患者BMI下降的問(wèn)題[36]。

雖然益生菌和益生元對(duì)調(diào)節(jié)精神分裂癥患者代謝綜合征等藥物治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)有益，但目前研究表明其對(duì)患者臨床癥狀的緩解有限。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)，在精神分裂癥患者治療期間，補(bǔ)充特定的益生菌可以緩解患者在PANSS總評(píng)分及一般精神病理亞量表評(píng)分的嚴(yán)重程度[37]。但更多的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充益生菌組和安慰劑組的干預(yù)后精神分裂癥癥狀比較差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[38]。此外，一項(xiàng)針對(duì)孤獨(dú)癥患者的宏基因組學(xué)研究認(rèn)為患者腸道菌群構(gòu)成的差異是由自身飲食行為驅(qū)動(dòng)，反駁了調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善疾病癥狀的觀點(diǎn)[39]。腸道菌群紊亂與精神分裂癥等精神疾病發(fā)生的因果機(jī)制還需要進(jìn)一步證實(shí)，腸道微生物組療法尚處于起步階段，該領(lǐng)域更需要更深入的研究和探索。

4 小結(jié)

綜上所述，腸道菌群與精神分裂癥存在緊密的聯(lián)系，該聯(lián)系可能是腸道菌群基于“腦-腸軸”，通過(guò)免疫、代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌通路影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，相關(guān)研究也為精神分裂癥臨床診斷、腸道菌群干預(yù)治療提供可能性。雖然目前已經(jīng)取得了許多進(jìn)展，但腸道菌群對(duì)精神分裂癥發(fā)病的影響在很大程度上仍是未知的，“特定微生物菌群-特定通路-特定癥狀”之間的精確機(jī)制仍未明確，臨床應(yīng)用中的治療時(shí)間、劑量和相互作用等決定性機(jī)制也尚未得到徹底的調(diào)查。因此，腸道菌群在精神分裂癥中的價(jià)值還需要進(jìn)一步地研究挖掘。