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        術(shù)前炎癥免疫相關(guān)指標(biāo)對胰腺腺鱗癌患者的預(yù)后預(yù)測價值分析

        2022-04-07 02:30:36張國虓尹笑逸李勃沈碩高綏之王歡時霄寒劉武超郭世偉金鋼
        中國普通外科雜志 2022年3期
        關(guān)鍵詞:胰腺癌炎癥預(yù)測

        張國虓,尹笑逸,李勃,沈碩,高綏之,王歡,時霄寒,劉武超,郭世偉,金鋼

        (中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院肝膽胰外科,上海200433;2.中國人民解放軍陸軍第七十二集團軍醫(yī)院普通外科,浙江湖州313099)

        胰腺癌是癌癥患者死亡的第四大原因,5年生存率約為10%[1]。胰腺腺鱗癌(adenosquamous carcinoma of the pancreas,ASCP)為其中一種罕見的外分泌型惡性腫瘤,約占胰腺惡性腫瘤的1%~4%[2-3]。既往報道[3]顯示,ASCP惡性程度高,根治術(shù)后ASCP患者預(yù)后也相較更差。目前,通過腫瘤大小、組織學(xué)分級、組織學(xué)分型及年齡等臨床特征判斷胰腺癌患者預(yù)后情況的作用有限,而且往往無法準(zhǔn)確地對每例患者進行高低危分層。近期研究[4]表明炎癥介質(zhì)在胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用,可促進細胞生長和播散,支持免疫調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng),可通過測量外周血細胞計數(shù)反映系統(tǒng)炎癥反應(yīng)并預(yù)測胰腺癌患者的預(yù)后,為臨床醫(yī)師制訂更為針對性的治療策略提供一定參考。術(shù)前炎癥免疫相關(guān)指標(biāo),如系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammatory index,SII)是通過外周血淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數(shù)計算獲得的綜合炎癥指標(biāo),多項研究[5-6]發(fā)現(xiàn)SII是可手術(shù)切除胰腺癌患者無病生存的獨立預(yù)測因子。國外研究[7]表明,術(shù)前外周血的中性粒細胞和淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)是影響胰腺癌預(yù)后的獨立因素。淋巴細胞與單核細胞比值(lymphocyte to monocyte ratio,LMR)是一種與炎癥和免疫有關(guān)的生物標(biāo)志物,通過淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞水平的變化反映宿主對腫瘤的免疫反應(yīng),如抑制腫瘤細胞的侵襲、遷移及血管生成。多項研究[8-9]提示,LMR在胰腺癌預(yù)后預(yù)測方面具有重要意義,但術(shù)前血小板和淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)對胰腺癌預(yù)后的影響尚有爭議。不過上述研究的研究對象多為PDAC,ASCP相對于PDAC惡性程度更高,也有著不同的發(fā)生發(fā)展機制,而炎癥免疫相關(guān)指標(biāo)對于ASCP預(yù)后的預(yù)測作用目前并沒有被證實。因此,本研究回顧性分析ASCP患者的臨床病理特征、術(shù)前檢驗指標(biāo)及預(yù)后相關(guān)因素,探討術(shù)前炎癥免疫相關(guān)指標(biāo)對ASCP患者的預(yù)后預(yù)測價值。

        1 資料與方法

        1.1 資料收集分析

        回顧性收集分析2012年9月—2019年9月中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院肝膽胰腺外科129例行ASCP根治術(shù)患者的臨床資料及隨訪記錄。納入標(biāo)準(zhǔn):⑴滿足行ASCP根治術(shù)的條件且已行胰腺癌根治術(shù);⑵患者手術(shù)后病理及免疫組化確定為ASCP;⑶患者臨床資料及隨訪數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴通過影像或病理結(jié)果確認的遠處轉(zhuǎn)移;⑵術(shù)前接受了新輔助治療或其他放化療等輔助治療;⑶并發(fā)其他惡性腫瘤或ASCP復(fù)發(fā);⑷術(shù)前存在確診的感染;⑸術(shù)前存在血液系統(tǒng)疾??;⑹抗炎藥或免疫抑制藥物的使用;⑺總體生存期<90 d。本研究經(jīng)中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)。

        1.2 研究方法

        查閱所有患者病例資料,包括基線特征:性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI);術(shù)后病理特征:腫瘤位置、分化、TNM分期(AJCC第八版)、腫瘤最大徑、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、胰周脂肪浸潤,患者最終診斷;術(shù)前檢驗指標(biāo):包括中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血小板計數(shù)與單核細胞計數(shù),分別計算NLR、PLR、LMR、SII(SII=血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù))。電話隨訪后續(xù)治療過程。生存期從術(shù)后第1天算起,至今仍存活患者記錄其最后隨訪時間,隨訪截止時間為2020年12月。

        1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

        應(yīng)用R 4.0.3軟件和SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。通過最小P值法分析得出NLR、PLR、LMR和SII的最佳截斷值,根據(jù)最佳截斷值將各個指標(biāo)劃分為高低兩組并比較組間的預(yù)后差異。選取低SII組和高SII組,采用χ2檢驗比較兩組基線特征的差異。并用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗分析來單變量分析ASCP患者臨床特征,選取其中P<0.05及有臨床意義的因素納入多變量Cox回歸分析以確定獨立的預(yù)后因素,根據(jù)預(yù)后指數(shù)(prognostic index,PI)(PI=β1x1+β2x2+...+βpxp),求得全部患者的PI,PI=0代表危險率處于平均水平,PI>0代表危險率高于平均水平,PI<0代表危險率低于平均水平。并利用受試者工作特征曲線(ROC)求出曲線下面積(AUC)來分析該模型預(yù)測結(jié)果的準(zhǔn)確性,并與TNM分期(I、II、III期)預(yù)后預(yù)測模型進行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 臨床基線數(shù)據(jù)特征

        129例患者中,截至最后隨訪期確定死亡者84例,仍存活和失訪者45例;男87例,女42例,其中≥65歲66例,<65歲63例;BMI≤24 kg/m291例,>24 kg/m238例;腫瘤位于胰頭57例,位于胰頸體/尾72例;腫瘤低分化78例,中分化及以上51例;腫瘤>4 cm 56例,腫瘤≤4 cm 73例;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移62例,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移67例;脈管癌栓陽性24例,脈管癌栓陰性105例;胰周脂肪浸潤57例,胰周脂肪無浸潤72例;有神經(jīng)侵犯者90例,無神經(jīng)侵犯39例。

        2.2 各項指標(biāo)臨界值的確定及不同指標(biāo)水平患者組間的生存差異

        研究隊列中患者總體中位生存期為18.77個月,總體5年生存率為26.7%。通過最小P值法分析得出NLR、PLR、LMR和SII的最佳截斷值分別為3.46、85.5、4.1、339.7。根據(jù)各指標(biāo)臨界值將患者分為高NLR組[(NLR>3.46)59例]和低NLR組[(NLR≤3.46)70例];高PLR組[(PLR>85.5)113例]和低PLR組[(PLR≤85.5)16例];高LMR組[(LMR>4.1)42例]和低LMR組[(LMR≤4.1)87例];高SII組[(SII>339.7)110例]和低SII組[(SII≤339.7)19例]。Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗分析各個亞組后得出,高NLR組和低NLR組患者的5年生存率分別為7.4%、33.4%;高PLR組和低PLR組患者的5年生存率分別為20.2%、58.4%;高LMR組和低LMR組患者的5年生存率分別為53.0%、14.2%;高SII組和低SII組患者5年生存率分別為19.6%、63.2%,以上組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.022、P=0.026、P=0.010、P=0.040)(圖1)。

        圖1 各免疫炎癥指標(biāo)按最佳截斷值分組患者的生存曲線Figure 1 Survival curves of patients grouped by the optimal cut-off value of each inflammatory-and immune-related indicator

        2.3 術(shù)前不同SII水平患者間臨床病理特征比較

        由于SII是通過淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數(shù)計算獲得的綜合炎癥指標(biāo),相較于NLR、PLR、LMR,更全面地反映患者的炎癥免疫狀態(tài)。因此以SII為炎癥免疫相關(guān)指標(biāo)代表,分析不同炎癥免疫相關(guān)指標(biāo)組間的臨床病理特征差異,高SII組腫瘤位于胰頭的比例高于低SII組(47.3%vs.26.3%),高SII組的低分化比例高于低SII組(63.6%vs.42.1%),但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

        表1 不同SII水平患者臨床病理特征比較[n(%)]Table 1 Comparison of theclinicopathologiccharacteristics of patients with different SII levels[n(%)]

        2.4 ASCP患者術(shù)后預(yù)后單因素及多因素分析及預(yù)測模型建立

        單因素分析顯示,T分期、N分期、腫瘤分化、腫瘤大小、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、NLR、PLR、LMR、SII均是預(yù)后的影響因素(均P<0.05),而性別、年齡、BMI、腫瘤位置、胰周脂肪浸潤與ASCP患者預(yù)后無明顯關(guān)系(均P>0.05)(表2)。將與預(yù)后有關(guān)的各個單因素納入多變量Cox回歸分析,結(jié)果顯示,N分期、腫瘤分化、腫瘤大小、神經(jīng)侵犯、SII均是ASCP患者術(shù)后獨立的預(yù)后因素(均P<0.05)(表3)。根據(jù)獨立的預(yù)后因素:N分期、腫瘤分化、腫瘤大小、神經(jīng)侵犯、SII及多因素Cox回歸方程中對應(yīng)的參數(shù)獲得各個患者的PI,并使用PI預(yù)測患者2年期生存情況(隊列中患者總體中位生存期為18.77個月,取2年為截點驗證模型準(zhǔn)確性),使用ROC曲線來分析顯示,PI預(yù)測模型預(yù)測患者預(yù)后的AUC=0.779,TNM分期預(yù)后預(yù)測模型預(yù)測患者預(yù)后的AUC=0.625(圖2)。

        圖2 預(yù)后預(yù)測效能的ROC曲線A:PI預(yù)測模型;B:TNM分期預(yù)測模型Figure 2 ROC curves for predictive efficacy of prognosis A:PIprediction model;B:TNM stage prediction model

        表2 ASCP患者術(shù)后預(yù)后因素的多變量分析Table 2 Multivariateanalysisof factorsfor theprognosisof ASCPpatients

        表3 ASCP患者術(shù)后預(yù)后因素的單變量分析[n(%)]Table 3 Univariateanalysisof factorsfor theprognosisof ASCPpatients[n(%)]

        3 討論

        ASCP作為胰腺癌中特有的類型,根治性切除術(shù)后預(yù)后較差,先前的研究[10-11]顯示,腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化、切緣性質(zhì)是其重要的預(yù)后指標(biāo),由于ASCP腫瘤異質(zhì)性較強,相同TNM分期患者的臨床表現(xiàn)和預(yù)后差異較大。因此,尋找其他關(guān)鍵的預(yù)后因素以改善或補充目前的標(biāo)準(zhǔn),對準(zhǔn)確判斷病情有重要意義。全身炎癥系統(tǒng)由循環(huán)細胞因子、炎癥蛋白、循環(huán)免疫細胞和急性期蛋白組成,這些因子相互作用,使腫瘤存在及進展相關(guān)的臨床癥狀得以產(chǎn)生[12-13]。近期研究[14-16]發(fā)現(xiàn),炎癥使腫瘤細胞微環(huán)境發(fā)生變化,加速癌癥的發(fā)生和發(fā)展,持續(xù)的炎癥反應(yīng)可減弱機體適應(yīng)性,機體免疫應(yīng)答能力隨之降低,腫瘤細胞免疫逃避機會增加,這些都促使腫瘤發(fā)展及擴散,特別是對于降低輔助治療化療藥物的療效[17-19]。炎癥免疫標(biāo)志物和實驗檢查指標(biāo)的比值與腫瘤關(guān)系對實體腫瘤的預(yù)后和診斷具有潛在的重要性。本研究對包括NLR、PLR、LMR和SII在內(nèi)的炎癥免疫相關(guān)指標(biāo)臨界值進行確定,結(jié)果顯示這些指標(biāo)皆具有一定的預(yù)后預(yù)測價值,為ASCP患者術(shù)后預(yù)后預(yù)測的標(biāo)志物作出了一定程度補充。本研究將與預(yù)后有關(guān)的各個單因素納入多因素Cox回歸分析中,其中因為腫瘤大小和T分期皆為與腫瘤大小相關(guān)的指標(biāo),參考其他文獻及腺鱗癌腫瘤偏大的事實(T1、T2皆≤4 cm,可歸為一類),本研究只將腫瘤大小納入多因素分析,結(jié)論為N分期、腫瘤分化、腫瘤大小、神經(jīng)侵犯、SII均是ASCP患者術(shù)后獨立的預(yù)后因素。值得注意的是,單因素分析中NLR、PLR、LMR均是預(yù)后的影響因素,但在多因素分析中并不是ASCP患者術(shù)后獨立的預(yù)后因素。

        由于SII是通過淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數(shù)計算獲得的綜合炎癥指標(biāo),相較于NLR、PLR、LMR,更全面地反映患者的炎癥免疫狀態(tài),且本研究結(jié)果顯示,SII屬于ASCP患者術(shù)后獨立的預(yù)后因素,高SII組和低SII組患者5年生存率存在顯著差異(63.2%vs.19.6%,P=0.04),高SII組腫瘤位于胰頭的比例高于低SII組(47.3%vs.26.3%),高SII組的低分化比例高于低SII組(63.6%vs.42.1%),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。多因素分析顯示,腫瘤分化是ASCP患者術(shù)后獨立的預(yù)后因素,SII亞組生存的差異可能與高SII組低分化比例更高有關(guān)。腫瘤位置在本研究中并不是預(yù)后影響因素,SII亞組的差異亦可能與預(yù)后無關(guān)。之前的回顧性研究表明SII與胰腺癌患者的CA19-9水平變化、是否合并遠處轉(zhuǎn)移、是否R0切除和預(yù)后密切相關(guān),提示炎癥免疫反應(yīng)可能改變腫瘤生物學(xué)行為從而影響預(yù)后[20-22]。因此后續(xù)還需要更大樣本量的前瞻性研究來明確SII影響ASCP患者預(yù)后的主要原因。

        全身性炎癥反應(yīng)可以通過破壞機體的免疫系統(tǒng),進而導(dǎo)致胰腺癌的進展。雖然已有研究證實NLR和PLR可以作為胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[23-24],但是,高NLR值、高PLR值與胰腺癌患者預(yù)后不良的確切機制尚不清楚。中性粒細胞數(shù)升高為腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移提供了有利條件,可能導(dǎo)致患者的復(fù)發(fā)和低生存率。血小板是細胞因子的重要來源,尤其是轉(zhuǎn)化生長因子-β及VEGF,該類因子可以通過促進新血管生成,進而促進腫瘤進展。相關(guān)研究[25-26]表明,NLR比PLR更能預(yù)測胰腺癌患者的預(yù)后。本研究中,單因素分析顯示NLR和PLR均是預(yù)后的影響因素,但均不是獨立的預(yù)后因素,可能是由于腺鱗癌與PDAC的進展存在不同的免疫作用機制。需要后期更大樣本量的研究來繼續(xù)探究NLR、PLR對ASCP患者的預(yù)后預(yù)測價值。LMR是一種與炎癥和免疫有關(guān)的生物標(biāo)志物,通過淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞水平的變化及宿主對腫瘤的免疫反應(yīng),抑制腫瘤細胞的侵襲、遷移及血管生成[27]。一項關(guān)于胰腺癌根治術(shù)前LMR對胰腺癌預(yù)后意義的研究[9]顯示,外周血LMR≥2.86的胰腺癌患者的術(shù)后總生存期明顯長于外周血LMR<2.86的患者。本研究結(jié)果也提示高LMR有益于ASCP患者術(shù)后的長期生存,與其他炎癥免疫因子高指標(biāo)組預(yù)后較差形成對比。

        目前對于炎癥免疫指標(biāo)的最佳界定值仍沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[28];炎癥免疫指標(biāo)易受患者自身情況的影響,如感染、化療、自身免疫性疾病等[29-30]。因此,在預(yù)測患者預(yù)后時,可能需要與其他指標(biāo)聯(lián)合構(gòu)建預(yù)測模型,如本研究中根據(jù)N分期、腫瘤分化、腫瘤大小、神經(jīng)侵犯、SII構(gòu)建的PI預(yù)測模型顯示出良好的預(yù)測效能,并優(yōu)于TNM分期預(yù)測模型。且術(shù)前炎癥免疫相關(guān)指標(biāo)的檢測簡單、方便,價格低廉,可重復(fù)檢測,動態(tài)反映患者病情變化,有利于盡早識別高?;颊?,盡早進行新輔助治療,為ASCP患者的個體化治療提供參考。

        但本研究局限性在于樣本量小,僅采用回顧性分得出術(shù)前炎癥免疫相關(guān)指標(biāo)的臨界值,且主要關(guān)注炎癥免疫指標(biāo),未考慮放化療方案等詳細治療信息、術(shù)后患者復(fù)發(fā)及再治療的信息以及腫瘤標(biāo)記物、基因突變等信息對預(yù)后的影響,未來還需擴大樣本開展前瞻性研究進行驗證。

        綜上所述,T分期、N分期、腫瘤分化、腫瘤大小、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、NLR、PLR、LMR、SII均是預(yù)后的影響因素,N分期、腫瘤分化、腫瘤大小、神經(jīng)侵犯、SII是ASCP患者術(shù)后獨立的預(yù)后因素,術(shù)前NLR、PLR、LMR、SII對評估ASCP患者術(shù)后總生存情況具有重要價值,與其他臨床病理因素結(jié)合構(gòu)建的預(yù)后預(yù)測模型具有良好的預(yù)測效能,優(yōu)于TNM分期預(yù)測模型,但需進一步通過前瞻性試驗來證實這些結(jié)果。

        利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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