繆壽亮，林婷婷，肖琴琴，陳丹，葉魯思，鄭祥武

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 325015，1.放射科；2.風(fēng)濕免疫科

中軸型脊柱關(guān)節(jié)?。╝xial spondyloarthritis,axSpA）是一個(gè)異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，臨床表現(xiàn)主要為慢性腰背痛，常累及40歲以下的年輕男性，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)，受累關(guān)節(jié)可逐漸發(fā)生結(jié)構(gòu)損害、新骨形成、關(guān)節(jié)融合而致關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、功能減退，從而嚴(yán)重影響患者工作及生活質(zhì)量，具有較高致殘 性[1-3]。然而，axSpA的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)缺乏特異性，影像學(xué)CT檢查早期也可呈陰性表現(xiàn)，導(dǎo)致該病常易被延遲診斷[4]，早期診斷axSpA并有效干預(yù)，可阻止患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害及延緩其影像學(xué)進(jìn)展，減少疾病的致殘率。本研究探討基于CT影像組學(xué)和臨床危險(xiǎn)因素的支持向量機(jī)（support vector machine, SVM）對(duì)axSpA的診斷價(jià)值，旨在提升其診斷效能。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2012年10月至2019年2月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院因腰背痛就診568例患者，最終臨床診斷axSpA 319例，非axSpA 249例，按7：3隨機(jī)將患者分為訓(xùn)練組與驗(yàn)證組。所有患者均有骶髂關(guān)節(jié)CT資料，臨床資料包括年齡、性別、HLA-B27、血沉、C反應(yīng)蛋白和疾病持續(xù)時(shí)間。納入標(biāo)準(zhǔn)：①風(fēng)濕病學(xué)專(zhuān)家利用國(guó)際脊椎關(guān)節(jié)炎學(xué)會(huì)（ASAS）分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[5]來(lái)診斷為非axSpA或axSpA；②骶髂關(guān)節(jié)CT檢查均為同一臺(tái)機(jī)器；③CT檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查相隔不超過(guò)1周。排除標(biāo)準(zhǔn)：CT圖像或臨床資料不完整。本研究獲得溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 CT檢查方法與圖像處理 采用美國(guó)GE Bright-Speed 16排CT行骶髂關(guān)節(jié)常規(guī)掃描，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，電流10～300 mAs，掃描層厚5 mm。所有圖像均由2名對(duì)患者臨床資料不知情的放射科醫(yī)師進(jìn)行分析，在連續(xù)6個(gè)最大骶髂關(guān)節(jié)橫斷位層面上，使用ITK-SNAP軟件（版本3.4.0，http://www.itksnap.org/）沿著骶髂關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)面下1 cm以及包含關(guān)節(jié)間隙逐層手動(dòng)勾畫(huà)感興趣區(qū)（volume of interest, VOI），然后合成三維VOI，見(jiàn)圖1。導(dǎo)入GE公司的Artificial Intelligence Kit（A.K）軟件進(jìn)行影像組學(xué)特征提取，自動(dòng)提取出1 316個(gè)定量特征。特征可分為7類(lèi)：①一階直方圖參數(shù)（n=252）；②形狀參數(shù)（n=14）；③灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix, GLCM）（n=336）；④灰度差值法（gray-level difference method, GLDM）（n=196）；⑤灰度運(yùn)行長(zhǎng)度矩陣（gray-level run length matrix, GLRLM）（n=224）；⑥灰度尺寸區(qū)域矩陣（gray-level size zone matrix, GLSZM）（n=224）；⑦鄰域灰度差值矩陣（neighborhood gray-tone difference matrix, NGTDM）（n=70）。利用組間相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient, ICC）評(píng)估每類(lèi)特征的觀察者間一致性，ICC大于0.75表明所提取的特征具有高度穩(wěn)定性。

圖1 骶髂關(guān)節(jié)VOI勾畫(huà)示意圖

1.3 CT影像判讀 由2名放射科醫(yī)師在不了解患者臨床資料情況下對(duì)骶髂關(guān)節(jié)CT影像學(xué)改變根據(jù)修正紐約標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行0～4分級(jí)[6]。意見(jiàn)不一致時(shí)相互討論，得出統(tǒng)一結(jié)果記錄。影像學(xué)上骶髂炎定義為雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)大于或等于2級(jí)，或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)大于3級(jí)。

1.4 模型的構(gòu)建與驗(yàn)證 使用最小冗余最大相關(guān)性（minimum redundancy maximum relevance,mRMR）和最小絕對(duì)收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）算法對(duì)1 316個(gè)影像組學(xué)特征進(jìn)行降維，挑選出最有預(yù)測(cè)價(jià)值的特征，并利用其相關(guān)系數(shù)計(jì)算影像組學(xué)評(píng)分，見(jiàn)圖2、圖3。采用SVM構(gòu)建臨床、影像組學(xué)及臨床-影像組學(xué)診斷模型。

圖2 影像組學(xué)特征LASSO回歸降維過(guò)程

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用R語(yǔ)言（版本3.6.3，https://www.r-project.org/）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，用Studentt檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料用M（P25，P75）表示，用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；用“glmnet”軟件包進(jìn)行LASSO算法；用Logistic回歸模型分析相關(guān)臨床因素，篩選臨床獨(dú)立危險(xiǎn)因素；應(yīng)用受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線(xiàn)分析和曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）評(píng)估模型的效用，并采用Delong檢驗(yàn)評(píng)價(jià)模型間效能的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 根據(jù)ASAS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，共收集568例腰背痛患者，年齡14～84（41.7±13.4）歲，男351例，女217例，最終診斷axSpA患者319例，非axSpA患者249例。非axSpA主要診斷包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非特異性腰背痛、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、退行性骨關(guān)節(jié)炎、致密性骨炎、外周型脊柱關(guān)節(jié)病、感染、腰椎間盤(pán)突出及骨折等。與非axSpA組患者比，axSpA組患者更年輕，HLA-B27陽(yáng)性率、男性比例、血沉和C反應(yīng)蛋白水平更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。訓(xùn)練組和驗(yàn)證組患者臨床特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。多因素Logistic 回歸分析顯示，年齡、男性、HLA-B27和血沉水平是axSpA的臨床獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 axSpA組與非axSpA組、訓(xùn)練組與驗(yàn)證組間臨床特征和影像組學(xué)評(píng)分比較

表2 axSpA臨床預(yù)測(cè)因素的單因素和多因素Logistic回歸分析

2.2 影像組學(xué)特征 基于骶髂關(guān)節(jié)CT圖像提取影像組學(xué)特征，首先采用mRMR對(duì)組學(xué)特征進(jìn)行初步篩選，保留20個(gè)有最大預(yù)測(cè)效能的特征，然后將剩余的影像特征作LASSO回歸分析，通過(guò)10折交叉驗(yàn)證篩選LASSO回歸模型的最優(yōu)參數(shù)λ值，最后選出最優(yōu)15個(gè)影像組學(xué)特征并計(jì)算相關(guān)系數(shù)，見(jiàn)圖3。15個(gè)影像組學(xué)特征觀察者間均大于0.860，具有良好的重復(fù)性，然后利用其相關(guān)系數(shù)計(jì)算影像組學(xué)評(píng)分。結(jié)果顯示，非axSpA與axSpA組間的影像組學(xué)評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；而訓(xùn)練組和驗(yàn)證組間影像組學(xué)評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

圖3 最具預(yù)測(cè)性的影像組學(xué)特征相關(guān)系數(shù)

2.3 模型構(gòu)建及效能評(píng)價(jià) 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組中臨床-影像組學(xué)聯(lián)合模型都具有最佳AUC值，其診斷效能高于臨床模型、影像組學(xué)模型和CT影像判讀，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。訓(xùn)練組中臨床模型、影像組學(xué)模型診斷效能也高于CT影像判讀，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而臨床模型與影像組學(xué)模型間診斷效能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05）。驗(yàn)證組中臨床模型、影像組學(xué)模型和CT影像判讀的診斷效能兩兩間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。訓(xùn)練組中臨床-影像組學(xué)聯(lián)合模型的準(zhǔn)確性、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值高于影像組學(xué)模型；臨床-影像組學(xué)聯(lián)合模型的準(zhǔn)確性、靈敏度及陰性預(yù)測(cè)值高于CT影像判讀；臨床模型的準(zhǔn)確性、靈敏度及陰性預(yù)測(cè)值高于影像組學(xué)模型；臨床模型的靈敏度及陰性預(yù)測(cè)值高于CT影像判讀；CT影像判讀的特異度高于影像組學(xué)模型；驗(yàn)證組中臨床模型的靈敏度高于影像組學(xué)模型，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3和圖4。

圖4 各組模型預(yù)測(cè)axSpA效能的ROC曲線(xiàn)

表3 不同模型對(duì)中軸性脊柱關(guān)節(jié)病的診斷效能

3 討論

本研究基于臨床危險(xiǎn)因素和骶髂關(guān)節(jié)CT影像組學(xué)建立SVM模型，并評(píng)估其在axSpA中的診斷效能。結(jié)果表明，臨床-影像組學(xué)SVM聯(lián)合模型的診斷效能優(yōu)于影像組學(xué)、臨床模型及影像判讀，在axSpA的診斷中具有較好的應(yīng)用價(jià)值。

在7個(gè)潛在的臨床危險(xiǎn)因素中，發(fā)現(xiàn)年齡、性別、HLA-B27及血沉水平是axSpA的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。其中HLA-B27一直被認(rèn)為是與axSpA患者密切相關(guān)的臨床指標(biāo)，在本研究中axSpA患者HLA-B27陽(yáng)性率達(dá)到91.2%，這與之前的研究結(jié)果一致[7]。此外， axSpA通常發(fā)生在年齡小于45歲的人群中，且在男性中更為常見(jiàn)[8-9]，這同樣支持本組研究中axSpA患者較非axSpA患者的年齡更低和男性患病率更高的結(jié)果。另外，有研究表明血沉水平升高可用于評(píng)估axSpA疾病活動(dòng)情況[10]，在本組研究中血沉也被證明是axSpA診斷的重要組成部分。

除了臨床危險(xiǎn)因素外，影像學(xué)評(píng)估也是診斷axSpA的關(guān)鍵，影像檢查方法主要包括X線(xiàn)、CT及MRI，一般推薦使用MRI。然而，MRI在診斷骶髂關(guān)節(jié)炎中特異性?xún)H為60%～70%[11]。雖然在MRI上骶髂關(guān)節(jié)的骨髓水腫表現(xiàn)與疾病早期診斷密切相關(guān)，但其假陽(yáng)性率高且有一定主觀性，會(huì)造成病變定性及診斷困難。目前，CT作為鑒別診斷axSpA中結(jié)構(gòu)病變的金標(biāo)準(zhǔn)越來(lái)越受到重視。值得注意的是，雖然CT診斷axSpA的敏感性略低于MRI，但其特異性?xún)?yōu)于X線(xiàn)和MRI[12]。臨床實(shí)踐中，由于MRI價(jià)格貴、檢查等待時(shí)間長(zhǎng)，而CT也可以觀察骶髂關(guān)節(jié)早期結(jié)構(gòu)變化，所以對(duì)于腰背部疼痛的患者臨床醫(yī)師會(huì)優(yōu)先選擇CT檢查[13]。然而，由于傳統(tǒng)影像檢查技術(shù)的局限性及診斷的主觀性，axSpA的診斷存在延遲和誤診的情況[4，14]；金笛兒等[15]對(duì)原診斷axSpA的患者進(jìn)行再評(píng)估，發(fā)現(xiàn)放射學(xué)陰性axSpA其誤診率高達(dá)69.81%，強(qiáng)直性骶髂關(guān)節(jié)炎誤診率為34.48%，其中主要原因?yàn)轺诀年P(guān)節(jié)影像學(xué)誤讀。

與之相比，影像組學(xué)可以從影像圖像中提取海量的肉眼不能觀察的特征來(lái)量化疾病[16]，已逐漸應(yīng)用于各種腫瘤的研究中，包括腫瘤的定性、臨床分級(jí)分期、療效評(píng)估、預(yù)后分析及基因分析等[17-19]。 由于axSpA也具有腫瘤樣異質(zhì)性，基于影像組學(xué)對(duì)這類(lèi)疾病的研究也已有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道。TENORIO 等[20]基于MRI進(jìn)行了影像組學(xué)分析來(lái)幫助骶髂關(guān)節(jié)炎的診斷和SpA的分類(lèi)。CASTRO-ZUNTI等[21]利用基于CT的紋理特征對(duì)強(qiáng)直性骶髂關(guān)節(jié)炎進(jìn)行早期檢測(cè)。然而，目前國(guó)內(nèi)外基于影像組學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)方法在axSpA診斷上應(yīng)用尚未見(jiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道。SVM屬于監(jiān)督式學(xué)習(xí)，是一種在對(duì)給定的數(shù)據(jù)進(jìn)行精度與函數(shù)相結(jié)合來(lái)尋求最佳比例的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，其泛化錯(cuò)誤率低，具有良好的學(xué)習(xí)能力，且學(xué)到的結(jié)果具有很好的推廣性[22-23]。目前文獻(xiàn)報(bào)道該模型可應(yīng)用于肺癌的診斷[24]、腎癌的分期預(yù)測(cè)[25]以及胃癌的療效評(píng)估[26]等方面。本組研究構(gòu)建影像組學(xué)、臨床及聯(lián)合三個(gè)SVM模型，結(jié)果顯示影像組學(xué)模型AUC值略高于影像主觀判讀，而聯(lián)合模型在構(gòu)建上包含了影像組學(xué)特征及臨床因素，其AUC值為0.91，其效能優(yōu)于臨床模型、影像組學(xué)模型和CT影像主觀判讀，對(duì)axSpA具有較高的診斷價(jià)值。

本研究尚有一些不足之處。首先，本研究是回顧性分析，不可避免地存在選擇偏倚，因此需要前瞻性研究。其次，本研究結(jié)果為單中心研究，需多中心或外部驗(yàn)證以檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷目芍貜?fù)性。第三，人工對(duì)VOI的分割費(fèi)時(shí)復(fù)雜，自動(dòng)化程度低，在一定程度上也會(huì)受到主觀因素的影響。從骶髂關(guān)節(jié)CT圖像中提取的影像組學(xué)特征有助于診斷axSpA。此外，臨床-影像組學(xué)聯(lián)合SVM模型對(duì)axSpA具有較高的診斷效能，有助于臨床中減少axSpA的誤診或漏診。