鄭 重，李志文，史倩蕓，何 璐，吳鴻雁，陳潔宇，樊祥山

漿細(xì)胞腫瘤(plasma cell neoplasms, PCN)是指由生成免疫球蛋白的漿細(xì)胞克隆性增殖形成的腫瘤，通常會(huì)在血液和(或)尿液中檢測(cè)出單克隆免疫球蛋白。其根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查主要分為漿細(xì)胞骨髓瘤(plasma cell myeloma, PCM)、骨的孤立性漿細(xì)胞瘤(solitary plasmacytoma of bone, SPCB)、骨外漿細(xì)胞瘤(extraosseous plasmacytoma, EPC)、免疫球蛋白沉積病、POEMS綜合征和重鏈病等，以前三者更為常見[1-3]。間變性漿細(xì)胞腫瘤(anaplastic plasma cell tumors, APCN)是指PCN內(nèi)出現(xiàn)顯著多形性/異型性的腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞核增大且偏位，呈巨核或多核；同時(shí)增殖指數(shù)明顯增高[4-5]。APCN較少見，國(guó)內(nèi)僅見數(shù)篇報(bào)道[6-8]，且APCN相對(duì)于普通PCN表現(xiàn)出更為激進(jìn)的生物學(xué)行為和更差的預(yù)后[1-2]。本文現(xiàn)收集21例APCN，分析其臨床病理學(xué)特點(diǎn)、診斷與鑒別診斷和預(yù)后等特征，旨在提高臨床和病理醫(yī)師對(duì)APCN的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2013年5月～2021年3月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院病理科診斷的21例APCN。其中男性15例，女性6例；年齡26～92歲，平均63歲。所有患者均行電話隨訪。

1.2 方法患者均行腫瘤活檢或手術(shù)切除，標(biāo)本均經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定，常規(guī)石蠟制片，HE染色，免疫組化染色和分子病理檢測(cè)。其中免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗CD20、CD79a、CD138、CD38、MUM1、κ、λ和Ki-67等，試劑均購(gòu)自Dako公司。EBER原位雜交選用熒光素標(biāo)記的EBV編碼的小mRNA探針，購(gòu)自北京中杉金橋公司，具體操作步驟按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行?；驒z測(cè)采用FISH法，使用的探針包括IgH斷裂探針、1q21擴(kuò)增探針、RB1缺失探針、p53突變探針、MYC斷裂探針等，試劑盒購(gòu)自廣州安必平公司，操作步驟按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征21例APCN中，13例行血清學(xué)檢查，其中有9例出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白。14例行骨髓活檢：顯示9例出現(xiàn)漿細(xì)胞異常增生。12例單發(fā)病變主要位于鼻腔鼻咽部(6例)，顱骨、脛骨、胸骨、椎骨、睪丸和乳腺各有1例。另有9例表現(xiàn)為全身多發(fā)性骨質(zhì)破壞伴軟組織腫塊，軟組織發(fā)病部位多樣，包括頸背部、枕部、乳腺等(表1)。

表1 21例APCN的臨床病理學(xué)特征

2.2 病理特征腫瘤細(xì)胞呈彌漫片狀分布，細(xì)胞大小不一，呈圓形或不規(guī)則形，胞質(zhì)嗜堿性；細(xì)胞核偏位或呈分葉狀，可見多形性核、奇異型核和多核細(xì)胞，染色質(zhì)呈粗大的團(tuán)塊狀，核仁明顯，可見Dutcher小體；核分裂象易見。此外，所有病例至少在局部區(qū)域可見成熟性漿細(xì)胞瘤組織學(xué)形態(tài)，即瘤細(xì)胞胞質(zhì)嗜雙色性，核偏位，可見核周空暈(圖1～3)。

圖1 腫瘤呈彌漫片狀分布，細(xì)胞大小不一，多形性明顯，可見多核及巨核細(xì)胞，染色質(zhì)呈粗塊狀 圖2 巨核細(xì)胞核偏位，可見Dutcher小體(箭頭)，周圍見較多成熟性漿細(xì)胞瘤形態(tài)的腫瘤細(xì)胞 圖3 腫瘤細(xì)胞核可見1個(gè)或多個(gè)核仁，核分裂象易見(箭頭) 圖4 腫瘤細(xì)胞呈CD138胞膜彌漫陽(yáng)性，EnVision法 圖5 腫瘤細(xì)胞呈輕鏈限制性，κ為彌漫陽(yáng)性(A)，λ為陰性(B)，EnVision法 圖6 腫瘤細(xì)胞EBER彌漫陽(yáng)性，原位雜交

2.3 免疫表型和EB病毒檢測(cè)免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞CD38、CD138(圖4)和MUM1均彌漫陽(yáng)性；12例CD79a陽(yáng)性，CD20均陰性。19例呈免疫球蛋白輕鏈限制性，其中κ鏈11例，λ鏈8例(圖5)。腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)為20%～80%，多大于50%。21例APCN均行EBER原位雜交檢測(cè)，其中3例單發(fā)性鼻腔病變?yōu)閺浡?yáng)性，其余均為陰性(表1，圖6)。

2.4 分子病理學(xué)改變7例患者行分子病理檢查，均見IgH基因重排和1q21擴(kuò)增；另有4例RB1基因缺失，3例p53突變，1例MYC基因斷裂。

2.5 病理診斷綜合患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)特征和病理學(xué)改變，11例最終診斷為間變性PCM；8例診斷為間變性EPC；2例診斷為間變性SPCB(表1)。

2.6 治療與預(yù)后11例間變性PCM主要采用聯(lián)合化療，另有2例分別行放療和中醫(yī)治療；8例間變性EPC主要為手術(shù)治療，1例伴有手術(shù)后放療；2例SPCB采用放療和化療各1例。12例患者獲得隨訪資料，6例死亡(5例為間變性PCM)，2例復(fù)發(fā)(均為間變性PCM)，4例無(wú)瘤存活。

3 討論

PCN根據(jù)其腫瘤細(xì)胞形態(tài)分為成熟性、未成熟性和間變性等組織學(xué)類型[9]，其中非成熟性PCN與高危疾病顯著相關(guān)[10]。APCN是PCN的少見亞型，表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞異型性和多形性，部分呈漿母細(xì)胞形態(tài)。這些特征與成熟性PCN形態(tài)學(xué)差異較大，僅從形態(tài)學(xué)上較難直接診斷，需結(jié)合臨床及免疫表型等特征進(jìn)行綜合診斷。

3.1 臨床特征APCN最常見的類型為間變性PCM[4-8]，其臨床表現(xiàn)為多發(fā)性溶骨性病變伴血液和(或)尿液?jiǎn)慰寺∶庖咔虻鞍咨?，骨髓活檢可見漿細(xì)胞異常增生。有報(bào)道認(rèn)為APCN多發(fā)生于年輕患者[5]，但根據(jù)文獻(xiàn)[6-8，11-12]和本研究回顧分析顯示，中老年男性更容易發(fā)病。間變性PCM多數(shù)為成熟性PCM進(jìn)展而來(lái)[6-8,11]，本組間變性PCM均為多發(fā)性骨質(zhì)破壞繼發(fā)軟組織腫塊，并有1例(例21)曾在14年前診斷為PCM，支持上述觀點(diǎn)。除了PCM之外，在SPCB和EPC中也可以出現(xiàn)間變性特征，最常見的發(fā)病部位為鼻腔鼻咽部，本組其中1例也是成熟性形態(tài)進(jìn)展而來(lái)(例1，6個(gè)月前診斷為EPC)。

3.2 病理特征組織學(xué)上，腫瘤細(xì)胞呈彌漫片狀分布，細(xì)胞大小不一，呈顯著多形性；胞質(zhì)嗜堿性，核周空暈不明顯；細(xì)胞核偏位或呈分葉狀，可見多核和奇異型核；染色質(zhì)呈粗大的團(tuán)塊狀，并可見Dutcher小體，部分可出現(xiàn)破骨樣巨細(xì)胞[4]。此外，腫瘤內(nèi)均可出現(xiàn)成熟性PCN的組織學(xué)形態(tài)，此為APCN的重要診斷線索。免疫表型上，APCN與成熟性PCN類似，CD38和CD138均彌漫陽(yáng)性，CD20陰性，免疫球蛋白呈輕鏈限制性，但CD79a表達(dá)有所下降。APCN中Ki-67增殖指數(shù)明顯高于成熟性PCN[13]，其中伴髓外受累的間變性PCM多數(shù)Ki-67增殖指數(shù)大于50%，間變性SPCB和EPC相對(duì)較低，但也均大于20%。分子遺傳學(xué)研究顯示APCN經(jīng)常出現(xiàn)1q21擴(kuò)增[14]、p53缺失、RB1缺失和(或)13號(hào)染色體異常[15]。本組均可見IgH基因重排和1q21擴(kuò)增，部分出現(xiàn)RB1基因缺失和p53基因突變，這說(shuō)明APCN具有較為一致的分子遺傳學(xué)改變。此外，本組有1例APCN出現(xiàn)了MYC基因斷裂，這種繼發(fā)性MYC易位在PCN中常與疾病進(jìn)展和更差的預(yù)后相關(guān)[16]。

3.3 APCN與EB病毒傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為PCN與EB病毒感染無(wú)關(guān)，這也是缺乏成熟性形態(tài)的PCN與漿母細(xì)胞性淋巴瘤等鑒別的重要依據(jù)[7-8]。然而，最近研究表明，少數(shù)PCN可以出現(xiàn)EB病毒感染，其中EPC比PCM更為常見[17-20]，同時(shí)EB病毒陽(yáng)性的PCN通常與非成熟性細(xì)胞形態(tài)和高增殖指數(shù)相關(guān)[20]。本組有3例APCN中EBER陽(yáng)性，均為EPC且位于鼻腔鼻竇部位，Ki-67增殖指數(shù)為20%～60%，相比于間變性PCM稍低。提示EB病毒感染可能更容易出現(xiàn)在黏膜相關(guān)部位。

3.4 鑒別診斷APCN由于其非典型明顯，與經(jīng)典PCN的組織學(xué)形態(tài)差異較大，需與一些具有多形性組織學(xué)形態(tài)的腫瘤相鑒別。(1)漿母細(xì)胞性淋巴瘤：該腫瘤具有高侵襲性，形態(tài)學(xué)顯示漿母細(xì)胞分化，與APCN存在一定程度重疊，但漿母細(xì)胞性淋巴瘤多數(shù)與HIV免疫缺陷相關(guān)并出現(xiàn)EB病毒感染，同時(shí)Ki-67增殖指數(shù)非常高(常>90%)且缺乏典型漿細(xì)胞分化形態(tài)，可與APCN鑒別。然而，國(guó)內(nèi)人群中漿母細(xì)胞性淋巴瘤與HIV和EB病毒的相關(guān)性較低[21]，此時(shí)主要依據(jù)患者的臨床病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、腫瘤增殖指數(shù)和是否出現(xiàn)典型漿細(xì)胞瘤或大B細(xì)胞淋巴瘤的形態(tài)學(xué)特征等進(jìn)行鑒別。實(shí)在難以鑒別時(shí)，可以作出“漿母細(xì)胞性腫瘤，特征介于漿母細(xì)胞性淋巴瘤和間變性漿細(xì)胞瘤之間”的描述性診斷[1-2]。(2)ALK陽(yáng)性大B細(xì)胞淋巴瘤、伴漿樣分化的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤和起源于HHV8相關(guān)性多中心Castleman病的大B細(xì)胞淋巴瘤：這些淋巴瘤細(xì)胞常為免疫母細(xì)胞和漿母細(xì)胞形態(tài)，免疫表型與APCN類似，但均有各自的典型特點(diǎn)。ALK陽(yáng)性的大B細(xì)胞淋巴瘤ALK蛋白特征性表達(dá)；伴漿樣分化的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞CD20彌漫陽(yáng)性；原發(fā)性滲出性淋巴瘤多位于體腔且HHV8陽(yáng)性；起源于HHV8相關(guān)性多中心Castleman病的大B細(xì)胞淋巴瘤會(huì)出現(xiàn)Castleman病的背景并且HHV8陽(yáng)性。(3)黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤等：這兩類屬于低級(jí)別腫瘤，出現(xiàn)高級(jí)別轉(zhuǎn)化時(shí)需與間變性EPC鑒別。邊緣區(qū)淋巴瘤一般會(huì)出現(xiàn)CD20陽(yáng)性B細(xì)胞群；淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤除了CD20陽(yáng)性細(xì)胞巢外還具有特征性的MYD88 L265P突變，可與間變性EPC鑒別。本組3例EBER陽(yáng)性的間變性EPC在切片中未見明確CD20陽(yáng)性的單核樣細(xì)胞，分子檢測(cè)未出現(xiàn)MYD88 L265P突變，增殖指數(shù)相對(duì)較低，并可見典型漿細(xì)胞瘤分化的區(qū)域，故最終診斷為APCN。(4)轉(zhuǎn)移性低分化癌、黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤等：這些腫瘤細(xì)胞與APCN類似可出現(xiàn)間變性特征，但均有特征性的免疫表型。低分化癌腫瘤細(xì)胞表達(dá)多種上皮標(biāo)志物如CK、CK5/6、CK8/18等；黑色素瘤表達(dá)黑色素標(biāo)記如HMB45、S-100等；精原細(xì)胞瘤PLAP、OCT3/4等陽(yáng)性。

3.5 治療及預(yù)測(cè)不同類型PCN的治療方法有所差異，PCM主要采用聯(lián)合化療，而SPCB和EPC則以局部放療為主。APCN的預(yù)后較差，本組獲得隨訪資料的8例間變性PCM中有5例在診斷后2年內(nèi)死亡，2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；而4例間變性SPCB和EPC中1例死亡，另3例情況良好，無(wú)進(jìn)展，可能提示間變性PCM的預(yù)后更差。

綜上所述，APCN罕見，其臨床表現(xiàn)多樣，形態(tài)學(xué)上具有明顯非典型、與成熟性PCN差異較大、少數(shù)與EB病毒感染相關(guān)，需與多種腫瘤進(jìn)行鑒別。APCN的治療主要采用聯(lián)合化療或放療，但預(yù)后較差，需要引起臨床和病理醫(yī)師的高度重視。