魏金鳳 張志茂 張 蘢

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 耳鼻喉科， 湖北 宜昌 443003)

兒童變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是耳鼻喉科常見病，目前我國兒童AR的平均患病率為15.79%，且發(fā)病率逐年增加[1]。AR是一種由特異性免疫球蛋白E(specific immunoglobulin E，sIgE)介導(dǎo)的鼻黏膜非感染炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為鼻癢、鼻塞、流涕、打噴嚏，部分患者同時(shí)伴有眼癢、畏光流淚等癥狀[2]。外界環(huán)境中的變應(yīng)原與AR的發(fā)生密切相關(guān)，塵螨為吸入性變應(yīng)原，它是誘發(fā)AR最主要變應(yīng)原[3]。采用抗過敏藥及鼻用激素進(jìn)行對(duì)癥治療可控制癥狀，但當(dāng)再次接觸變應(yīng)原時(shí)，過敏癥狀會(huì)再次發(fā)作。舌下含服免疫治療(sublingual immunotherapy, SLIT)是近年來臨床推薦的針對(duì)過敏性疾病進(jìn)程的一種對(duì)因治療方式，具有良好的安全性和耐受性，目前已被推薦作為AR的一線治療方案[4]。SLIT是通過舌下含服逐漸增加劑量的標(biāo)準(zhǔn)化塵螨藥物粉塵螨滴劑，調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)塵螨變應(yīng)原的特異性免疫應(yīng)答，進(jìn)而改善過敏癥狀[5-7]。SLIT給藥方便，無痛苦，兒童尤為適用。本研究旨在探索標(biāo)準(zhǔn)化SLIT治療對(duì)兒童AR的臨床療效與安全性。

1 資料方法

1.1 患者選擇

選擇2016年6月～2017年6月就診于我院的236例AR患兒為研究對(duì)象，診斷符合《變應(yīng)性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響》(Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma, ARIA)[8]推薦標(biāo)準(zhǔn)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻喉科分會(huì)制定的AR診治原則[4]。入組標(biāo)準(zhǔn)：①AR病程半年以上；②患者進(jìn)行粉塵螨皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性(++以上)；③以前未接受過特異性免疫治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的(FEV1<70%)或未控制的哮喘或伴有不可逆轉(zhuǎn)的呼吸道阻塞性疾?。虎诨加袊?yán)重的心肝腎疾??；③嚴(yán)重心理障礙；除變應(yīng)性反應(yīng)以外的自身免疫性疾病。共入組236例，其中男性160例，女性76例，年齡4～14歲，平均7.7±4.2歲，其中合并哮喘18例，塵螨變應(yīng)原陽性(++)/(+++)/(++++)。入組患者隨機(jī)分為SLIT組和對(duì)照組(對(duì)癥藥物治療組)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，并獲得所有患兒/患兒監(jiān)護(hù)人的書面知情同意書(No： HEC-KYJJ-2016-07-01)。

1.2 病例分組

236名患兒分為SLIT組124例，對(duì)照組112例。兩組均治療1年，隨訪至完成治療后半年。SLIT組91例完成，33例脫落，脫落率26.61%；對(duì)照組82例完成，30例脫落，脫落率26.79%。兩組脫落率無顯著差異(χ2=0.001 8，P=0.976)。

1.3 治療方案

SLIT組接受標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑治療(浙江我武生物科技股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20060012)，該滴劑的主要成分是從塵螨代謝產(chǎn)物中提取的變應(yīng)原活性蛋白。給藥分為劑量遞增階段和劑量維持階段，劑量遞增階段使用1號(hào)、2號(hào)和3號(hào)制劑，14歲以下兒童用4號(hào)維持。1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)和4號(hào)變應(yīng)原總蛋白濃度分別為1 μg/mL、10 μg/mL、100 μg/mL和333 μg/mL，遞增階段前3周分別使用1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)，1周的劑量依次為1、2、3、4、6、8、10滴。第4周開始使用4號(hào)維持劑量，3滴/天?？偗煶坛掷m(xù)1年。建議在1天中的特定時(shí)間將滴劑滴于舌下，含1～3 min后吞咽，服藥15 min后允許正常進(jìn)食和飲水。首次用藥需在醫(yī)生監(jiān)督下進(jìn)行，后續(xù)允許患者在家中自行用藥。建立患者檔案進(jìn)行定期隨訪，記錄患者用藥情況、癥狀緩解情況、血清IgE、sIgE值及不良反應(yīng)發(fā)生情況。按需配合使用口服抗組胺藥物(氯雷他定片，1次/天)和鼻噴抗組胺藥物(糠酸莫米松鼻噴霧劑，1噴/次，2次/天)。

對(duì)照組患兒前3個(gè)月使用口服抗組胺藥物(氯雷他定片，1片/次，1次/天)和(糠酸莫米松鼻噴霧劑，1噴/次，2次/天)進(jìn)行治療，后期根據(jù)癥狀發(fā)作情況，酌情給予對(duì)癥治療。

1.4 療效評(píng)估

兩組患兒均接受為期1年的治療，共隨訪18個(gè)月，通過患者的癥狀評(píng)分、用藥評(píng)分來評(píng)估療效。對(duì)鼻部的4個(gè)癥狀包括鼻塞、鼻癢、陣發(fā)性噴嚏和清涕進(jìn)行評(píng)價(jià)，每個(gè)癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0～3分(具體標(biāo)準(zhǔn)見表1)，計(jì)算得出癥狀總分0～12分[9]。

表1 變應(yīng)性鼻炎癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[9]

根據(jù)WAO指南進(jìn)行藥物評(píng)分[10]，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：1分，鼻用、眼用、口服抗組胺藥(合并或不合并抗白三烯藥物)；2分，吸入或鼻用糖皮質(zhì)激素；3分，口服糖皮質(zhì)激素。藥物評(píng)分為所有藥物總得分[9,11]。另外通過視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評(píng)估患者鼻炎癥狀的控制或改善情況[12]。

如圖1所示，VAS是一把10 cm的標(biāo)尺，0分表示無癥狀，10分表示癥狀最嚴(yán)重，將有刻度的一面背向患兒/患兒家長，讓其在標(biāo)尺上指出代表自己癥狀程度的相應(yīng)位置，醫(yī)師根據(jù)其指出的位置評(píng)出分?jǐn)?shù)。采用Immuno CAP檢測血清總IgE、sIgE值。

圖1 VAS評(píng)分標(biāo)尺[12]

1.5 不良反應(yīng)

觀察并記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，針對(duì)不良反應(yīng)的級(jí)別及時(shí)給予指導(dǎo)意見。根據(jù)2008年ARIA[8]發(fā)布的全身不良反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，具體分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下：無癥狀或癥狀與SLIT治療無關(guān)為0級(jí)；輕度全身反應(yīng)癥狀，局部蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘(最大呼氣流速自基線下降<20%)為I級(jí)；中度全身反應(yīng)癥狀，緩慢發(fā)生的(>15 min)全身蕁麻疹和(或)中度哮喘(最大呼氣流速自基線下降<40%)為II級(jí)；重度(非致命性)全身反應(yīng)癥狀，快速發(fā)生的(<15 min)全身蕁麻疹，血管性水腫或重度哮喘(最大呼氣流速自基線下降>40%)為III級(jí)；過敏性休克癥狀，迅速發(fā)生的瘙癢、潮紅、紅斑、全身蕁麻疹，血管性水腫，哮喘發(fā)作或低血壓等為IV級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)計(jì)量資料及等級(jí)資料以中位數(shù)和四分位數(shù)M(P25，P75)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SLIT組與對(duì)照組治療前基線資料比較

治療前，SLIT組與對(duì)照組在性別、年齡、病程、是否合并哮喘及多重過敏等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，結(jié)果見表2。

表2 兩組患兒基本情況比較

2.2 SLIT組與對(duì)照組治療前、治療1年及停藥半年療效比較

SLIT組和對(duì)照組治療前、治療1年、停藥半年各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的鼻炎癥狀評(píng)分、鼻炎用藥評(píng)分、VAS評(píng)分見表3。治療前，SLIT組與對(duì)照組的鼻炎癥狀評(píng)分、鼻炎用藥評(píng)分、VAS評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組患者接受治療后，鼻炎癥狀評(píng)分、鼻炎用藥評(píng)分、VAS評(píng)分均有不同程度改善(均P<0.05)。治療1年和停藥半年，SLIT組患者的鼻炎癥狀評(píng)分、鼻炎用藥評(píng)分、VAS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。

表3 SLIT組、對(duì)照組治療前、治療1年及停藥半年鼻炎癥狀評(píng)分、藥物評(píng)分、VAS評(píng)分

2.3 SLIT組與對(duì)照組治療前、治療1年及停藥半年血清總IgE、sIgE水平比較

治療前，SLIT組與對(duì)照組的總IgE、sIgE水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療1年及停藥半年，兩組的總IgE、sIgE水平相比治療前，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，兩組組間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

表4 SLIT組、對(duì)照組治療前、治療1年及停藥半年后總IgE、sIgE水平比較

2.4 安全性評(píng)估

SLIT組在為期1年的治療觀察過程中共有11例不良反應(yīng)的報(bào)道，其中6例是局部不良反應(yīng)，表現(xiàn)為舌下起疹，另外5例全身輕微癥狀，均為I級(jí)反應(yīng)，未出現(xiàn)II級(jí)、III級(jí)和IV級(jí)不良反應(yīng)。所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例經(jīng)藥物治療后癥狀迅速緩解。

3 討論

AR是一個(gè)全球性健康問題，近年來發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐漸上升，平均患病率為10%～15%[13]，兒童發(fā)病率高達(dá)10%～40%[14]。AR嚴(yán)重影響了患兒學(xué)習(xí)、日常生活、睡眠等，部分AR患兒伴有過敏性哮喘，兩者對(duì)兒童健康危害極大。流行病學(xué)資料顯示，塵螨是中國最主要的吸入性過敏原。一項(xiàng)中國北京地區(qū)的近期研究顯示，70%的AR患者塵螨變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)呈陽性[15]。塵螨是形似蜘蛛但肉眼看不到的小動(dòng)物，依靠動(dòng)物皮屑生存，廣泛存在于床上用品、窗簾、毛絨玩具、空調(diào)過濾網(wǎng)和空氣中，生活中無法完全避免。

傳統(tǒng)藥物能短期改善患者癥狀，但停藥后癥狀容易復(fù)發(fā)，且無法抑制過敏性疾病的自然進(jìn)程。變應(yīng)原特異性免疫治療是目前唯一可調(diào)節(jié)患者對(duì)變應(yīng)原的免疫應(yīng)答過程，進(jìn)而減輕患者臨床癥狀的療法[16]。與對(duì)癥藥物相比，免疫治療還具有顯著的預(yù)防作用，可預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)、預(yù)防AR發(fā)展為哮喘和新致敏的產(chǎn)生[17]。歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)(European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI)推薦舌下免疫療法作為治療AR患兒的有效方法[18]。國內(nèi)最新AR診斷和治療指南推薦SLIT作為AR的一線治療方案[8]。SLIT給藥方便，患者從低濃度至高濃度每日舌下含服1次含有塵螨變應(yīng)原活性蛋白的塵螨制劑，2～3年后機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受力，從而明顯減輕過敏癥狀甚至不再復(fù)發(fā)。

隨著SLIT治療在中國的應(yīng)用，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了SLIT對(duì)成人和兒童AR患者的療效，其體現(xiàn)在早期療效(3～6個(gè)月)、持續(xù)療效(3～5年治療過程中的療效)、長期療效(3～5年療程結(jié)束后持續(xù)療效)和預(yù)防療效(防止由鼻炎發(fā)展成哮喘、預(yù)防新的過敏原)。Shao等[19]、Chen等[20]在SLIT治療7個(gè)月時(shí)就已經(jīng)觀察到臨床評(píng)分的顯著改善，研究認(rèn)為對(duì)塵螨過敏患兒經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化SLIT治療可獲得早期療效、持續(xù)療效和長期療效；3年療程的SLIT治療，在停藥3年后，患兒的臨床癥狀依然控制良好。Stelmach等[21]也建議一般SLIT治療至少堅(jiān)持半年，完成3年的治療療程可獲得更滿意的治療效果。

本研究顯示，SLIT組患兒經(jīng)1年治療后，其癥狀評(píng)分、用藥評(píng)分均顯著改善，VAS評(píng)分也顯著低于對(duì)照組。但可能因?yàn)橹委煏r(shí)間只維持了1年，故隨訪半年發(fā)現(xiàn)患兒三方面的評(píng)分均有增加跡象，建議在此基礎(chǔ)上延長治療周期。兩組血清總IgE、sIgE值治療前后均無明顯差異，其變化規(guī)律及與療效的關(guān)系尚不明確。Shao[19]等觀察到SLIT治療前后，IgE無明顯差異，與本研究一致。文春秀等[22]發(fā)現(xiàn)，SLIT組的IgE顯著低于對(duì)照組。因此，血清IgE的變化規(guī)律與SLIT療效關(guān)系尚不明確，不能作為評(píng)估SLIT療效的指標(biāo)。

患者的依從性是特異性免疫治療成功的關(guān)鍵。SLIT由于后續(xù)給藥可在家中進(jìn)行，缺乏來自醫(yī)護(hù)人員的直接監(jiān)督，容易出現(xiàn)中斷用藥導(dǎo)致脫落等問題。有研究報(bào)道，SLIT治療的第1年中患者脫落率為54%，導(dǎo)致脫落的主要原因包括患者失聯(lián)、療效不佳以及無法堅(jiān)持長期治療[23]。本研究中，SLIT組脫落率為26.61%，對(duì)照組脫落率為26.79%，兩組脫落率并無明顯差異，且脫落率低于已有報(bào)道(54%)[23]。這歸功于研究初期對(duì)患兒的家屬進(jìn)行了充分的首診教育，以及整個(gè)研究期間定期的醫(yī)院復(fù)診和電話隨訪，顯著提高了患兒的依從性。

SLIT被普遍認(rèn)為是安全性高、耐受性好的一種免疫療法，用藥無痛苦，尤其適用于兒童患者，臨床推薦可用于3歲以上人群[8]。SLIT的不良反應(yīng)少，嚴(yán)重程度也較低。常見的不良反應(yīng)主要發(fā)生在口腔粘膜(瘙癢和腫脹)和消化系統(tǒng)。SLIT的規(guī)范應(yīng)用中，尚無死亡或過敏性休克的案例報(bào)道，只有11例全身性不良反應(yīng)報(bào)道[24-25]。本研究中，SLIT組共報(bào)道了11例不良反應(yīng)，均為I級(jí)反應(yīng)，未出現(xiàn)II級(jí)、III級(jí)和IV級(jí)不良反應(yīng)，證實(shí)了SLIT的安全性和耐受性。綜上所述，標(biāo)準(zhǔn)化舌下SLIT對(duì)于塵螨過敏引起的兒童AR是一種安全有效的治療方法。