丁 延 蘇玉婷 戴春華

(江蘇大學附屬醫(yī)院 放療科， 江蘇 鎮(zhèn)江 212000)

血小板減少癥是指血液中血小板計數(shù)小于100×109/L，分為原發(fā)性和獲得性，前者是遺傳因素(如Fanconi貧血、先天性伴畸形無巨核細胞等)所致，后者是血液性疾病、風濕免疫性疾病、放化療損傷等因素所致[1]。其中惡性腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥(chemotherapy-induced thrombocytopenia, CIT)是惡性腫瘤化療藥物對患者體內(nèi)骨髓巨核細胞產(chǎn)生抑制作用，導致血液中血小板計數(shù)大量減少，低于100×109/L[2]。CIT輕則引起出血、延長住院時間，重則影響化療藥物劑量及惡性腫瘤的治療效果，對患者生命安全造成嚴重威脅[3-4]。臨床醫(yī)師主要根據(jù)病情程度采用輸注血小板和藥物治療，常見治療藥物為重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)和重組人白介素-11(recombinant human interleukin-11, rhIL-11)，治療效果良好，且不良反應較少。而馬來酸阿伐曲泊帕是全球首個獲批用于治療慢性肝病(chronic liver disease, CLD)相關(guān)血小板減少癥的藥物，臨床療效良好，除了CLD相關(guān)血小板減少癥外，其已在CIT以及特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)中開展研究，但此類臨床研究較少[5]。因此本研究擬觀察馬來酸阿伐曲泊帕聯(lián)合rhTPO對CIT患者血小板參數(shù)的影響，旨在驗證其對CIT患者的臨床療效和安全性，以期為CIT臨床治療提供新的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月～2021年6月在本院確診的50例腫瘤化療相關(guān)3級及以上血小板減少癥(CIT)患者的臨床資料，進行回顧性分析。將患者根據(jù)不同治療方案分為觀察組(n=23)和對照組(n=27)。納入標準：①符合CIT診斷標準[6]；②卡氏(KPS)評分>70分；③均接受化療。排除標準：①外周血血小板計數(shù)>50×109/L；②對治療藥物存在過敏者；③合并其他血液疾病者；④合并嚴重感染者；⑤合并嚴重心腦血管疾病者；⑥合并嚴重器官功能障礙者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過(No： KY2021K0902)，患者及家屬了解并知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者在化療第2周期結(jié)束6～24 h內(nèi)皮下注射rhTPO(廠家：沈陽三生制藥有限責任公司；規(guī)格：15 000 U: 1 mL；批號：國藥準字S20050048)300 U/kg，1次/天，連續(xù)注射不超過14 天，血常規(guī)檢查根據(jù)血小板計數(shù)進行，血小板計數(shù)低于50×109/L，1次/天，高于50×109/L，1次/3天。若血小板計數(shù)≥100×109/L時，應立即停藥。對于出血明顯和血小板計數(shù)<10×109/L，聯(lián)合血小板輸注進行治療。觀察組對于rhTPO的使用同對照組，并聯(lián)用馬來酸阿伐曲泊帕片(廠家：日本Kawashima Plant, Eisai Co.,Ltd.；規(guī)格：20 mg×10片；批號：國藥準字H20200005)進行口服治療，在擇期化療前10～13天開始服用，1次/天，與食物同服。若患者血小板計數(shù)<40×109/L，3片/天，反之則2片/天，連續(xù)服用5天。若血小板計數(shù)≥100×109/L時，應立即停藥。若服藥過程中血小板計數(shù)無明顯升高或出現(xiàn)嚴重不良反應則立即停藥，采用血小板輸注進行治療，確保血小板升高至目標水平。

1.3 觀察指標

兩組患者自化療第2周期結(jié)束之日開始隨訪，隨訪2周。①比較血小板恢復情況，包括化療后血小板升高至50×109/L、75×109/L、100×109/L的治療時間和治療費用；②比較血小板開始升高時間以及治療過程中血小板最低值和最高值；③治療7天后，比較兩組患者凝血功能相關(guān)指標，包括凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, APTT)、凝血酶時間(thrombin time, TT)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、D-二聚體；④治療7天后，比較兩組患者治療前后血清肝腎損傷相關(guān)指標，包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、血清尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、血肌酐(serum creatinine, Scr)。

治療期間密切監(jiān)測患者血常規(guī)以及生命體征，包括心電圖、心肺功能等，隨時記錄兩組患者治療期間的不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、性別等一般資料無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者血小板恢復時間和治療費用情況比較

觀察組血小板計數(shù)升高至50×109/L、75×109/L、100×109/L的治療時間明顯短于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，兩組治療費用差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者的血小板恢復時間和治療費用情況比較

2.3 兩組患者的血小板計數(shù)變化情況比較

治療后觀察組血小板開始升高時間明顯短于對照組，血小板最高值明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；兩組血小板最低值無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者的血小板計數(shù)變化情況比較

2.4 兩組患者凝血功能相關(guān)指標比較

治療前兩組患者凝血功能相關(guān)指標無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。與治療前相比較，治療后兩組患者凝血功能相關(guān)指標APTT、PT、FIB、TT以及D-二聚體水平差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。但治療后觀察組APTT水平低于對照組，TT水平則高于對照組(均P<0.05)，PT、FIB、D-二聚體水平差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者凝血功能相關(guān)指標比較

2.5 兩組患者的肝腎損害情況比較

與治療前相比，兩組患者治療后的ALT、AST、BUN、Scr水平均無明顯差異(均P>0.05)；對照組和觀察組相比，治療前和治療后的ALT、AST、BUN、Scr水平差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者的肝腎損害情況比較

2.6 兩組患者的不良反應發(fā)生情況比較

觀察組患者出現(xiàn)1例發(fā)熱，1例肌肉酸痛，總不良反應發(fā)生率為8.70%；對照組患者僅出現(xiàn)1例發(fā)熱，總不良反應發(fā)生率為3.70%。兩組患者治療期間總不良反應發(fā)生率無明顯差異(P=0.588)，且兩組不良反應癥狀較輕微，經(jīng)對癥處理后均恢復正常，無嚴重不良反應發(fā)生，見表6。

表6 兩組患者的不良反應發(fā)生情況比較

3 討論

CIT可引起出血等并發(fā)癥甚至死亡，嚴重影響了患者化療的正常進行[7-8]。血小板輸注雖是臨床針對CIT最有效且起效最快的治療手段，但血液制品供應緊缺，且血小板的多次輸注機體容易出現(xiàn)耐受，引起繼發(fā)性輸注無效，同時也容易增加血液傳染疾病的感染風險[9]。

rhTPO通過與血小板生成素受體(myeloproliferative leukemia, MPL)特異性結(jié)合，促進巨核細胞增殖分化為血小板并抑制巨核細胞的凋亡，同時促進更多的肝細胞進入增殖周期，使巨核系祖細胞池得以擴增[10]。馬來酸阿伐曲泊帕是第二代血小板生成素(thrombopoietin，TPO)受體激動劑。既往研究顯示[11-12]，其在多種病因引起的血小板減少癥，如ITP、CIT、圍手術(shù)期血小板減少癥等均具備一定的療效。其通過模擬TPO效應，加速骨髓祖細胞的巨核細胞增殖分化周期，從而增加血小板的生成[13]。本研究結(jié)果表明，觀察組患者血小板計數(shù)恢復至相應水平所需治療時間以及開始升高時間均短于對照組，但治療費用無明顯差異。這一結(jié)果提示，馬來酸阿伐曲泊帕聯(lián)合rhTPO的臨床療效顯著，相較單用rhTPO的起效時間更快，血小板升高能力更強，提高療效的同時不進一步增加患者經(jīng)濟負擔。分析其原因，馬來酸阿伐曲泊帕與TPO受體特異性結(jié)合位點和rhTPO不同。馬來酸阿伐曲泊帕與TPO受體的跨膜區(qū)相結(jié)合，而rhTPO則與TPO受體的胞外區(qū)特異性結(jié)合，因此兩者不存在競爭抑制，可聯(lián)合發(fā)揮更好的臨床療效[14]。另外，可能與其累加效應有關(guān)。相關(guān)研究表明[15]，馬來酸阿伐曲泊帕作用機制雖然與TPO相似，但沒有抑制TPO與其受體結(jié)合，二者可能同時作用于受體。在TPO發(fā)揮最大效應的情況下，加入馬來酸阿伐曲泊帕可使巨核細胞數(shù)量再增加約1倍，對促進巨核細胞的生成方面存在疊加作用，從而提高了治療效果。此外，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)用阿伐曲泊帕和rhTPO較單用rhTPO達到治療目標所花費的時間縮短了近1倍多，且治療所需劑量明顯降低，因此兩種治療費用無明顯差異。

既往研究顯示[16-17]，阿伐曲泊帕應用于慢性肝病相關(guān)血小板減少癥和ITP患者，耐受性較優(yōu)，不良事件少且輕微，而I期臨床研究顯示，其應用于CIT患者中并未出現(xiàn)嚴重不良反應，如血栓形成以及肝毒性事件。但目前阿伐曲泊帕應用CIT的臨床研究較少，其安全性仍需進一步評估。本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者凝血功能得到顯著改善并且總不良反應發(fā)生率無明顯差異，但觀察組TT、APTT以及血小板最高值與對照組有明顯差異，并且兩組患者D-二聚體較正常范圍略升高，差異無統(tǒng)計學意義。這提示兩組患者經(jīng)過治療后凝血功能均得到增強的同時，沒有明顯增加血栓風險以及不良反應的發(fā)生。相關(guān)臨床試驗結(jié)果顯示[18]，馬來酸阿伐曲泊帕與具有相同作用機制的藥物類似，其具有血栓性和血栓栓塞性并發(fā)癥的輕微風險，特別是門靜脈血栓的發(fā)生風險。本研究結(jié)果與其不同，觀察組患者均無血栓發(fā)生，可能與聯(lián)合使用劑量較少有關(guān)，也有可能是樣本量較少，對統(tǒng)計學結(jié)果造成影響所致。與降低血小板活化閾值的rhTPO相反，馬來酸阿伐曲泊帕不增加血小板表面P-選擇素和活化糖蛋白2b/3a測定的循環(huán)活化血小板數(shù)量，也不增加血小板對低濃度或高濃度凝血酶受體激活肽和二磷酸腺苷的反應性，與相關(guān)文獻報道類似[19-21]。本研究結(jié)果顯示，治療前后兩組患者ALT、AST、BUN、Scr水平差異均無統(tǒng)計學意義，這提示該藥物無肝腎毒害性。

綜上所述，馬來酸阿伐曲泊帕能快速升高惡性腫瘤CIT患者血小板計數(shù)，與rhTPO聯(lián)合運用，在提高療效的同時未出現(xiàn)嚴重不良事件，且無肝腎毒害性。但本研究樣本量較少，可能對統(tǒng)計學結(jié)果造成影響，且本研究只觀察了馬來酸阿伐曲泊帕聯(lián)合rhTPO的效果，對于單用效果尚未明確。其應用于CIT的效果值得探索，安全性及有效性有待大規(guī)模臨床研究進一步驗證。