湯 優(yōu) 向 軍 黃文蓉 曾朝陽(yáng)

(1.三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 內(nèi)分泌科， 湖北 宜昌 443003; 2.三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 呼吸內(nèi)科， 湖北 宜昌 443003)

1 病例簡(jiǎn)介( 掃碼觀看視頻，D010954-1)

患者，男，57歲，因“活動(dòng)后氣促、胸悶，腹脹伴雙下肢水腫3年，再發(fā)加重半月”于2020年5月18日收住呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。患者于2017年5月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)活動(dòng)后氣促、胸悶伴腹脹及雙下肢水腫，無(wú)畏寒發(fā)熱，無(wú)盜汗胸痛，無(wú)頭痛、咽痛、咯血、呼吸困難等不適。多次在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療(具體用藥不詳)，予以穿刺抽液及對(duì)癥處理，患者氣促及腹脹緩解，但仍反復(fù)發(fā)作。近1年來(lái)，患者感四肢遠(yuǎn)端麻木、明顯乏力，膝關(guān)節(jié)、雙手色素沉著。半月前再次出現(xiàn)活動(dòng)后氣促、胸悶，伴腹脹及雙下肢水腫加重，2020年4月30日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，完善腹水常規(guī)+生化提示為漏出液，腹水液基涂片未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞。予以穿刺抽液及對(duì)癥治療6天后，效果不佳，遂轉(zhuǎn)入我院進(jìn)一步治療。我院門診胸部CT示：心包及雙側(cè)胸腔積液，腹腔積液。遂以“①多漿膜腔積液性質(zhì)待查：結(jié)核？腫瘤？其他？②肺部感染”收住院?；颊咂鸩∫詠?lái)，精神、食欲及睡眠欠佳，小便正常，便秘，體力較前下降，體質(zhì)量下降約12 kg。患者既往史、個(gè)人史、婚育史及家族史無(wú)特殊，有吸煙史30年，20支/天，2019年7月已戒煙。

入院查體：多處(雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、雙手、乳暈、舌頭)膚色較黑，指甲蒼白，雙側(cè)頸部、腋下、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大，質(zhì)軟、活動(dòng)性良好、無(wú)粘連、無(wú)壓痛。左肺呼吸音清晰，右下肺呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音。右下肺叩診濁音，左肺叩診清音。全腹柔軟，腹部膨隆，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，雙下肢中度凹陷性水腫，雙下肢肌肉萎縮，肌力IV級(jí)，四肢腱反射減弱。四肢感覺減弱、麻木，腦膜刺激征、雙側(cè)巴氏征均陰性。

入院后查腹水常規(guī)+生化LIGHT標(biāo)準(zhǔn)提示漏出液，送檢“腹水”未見腫瘤細(xì)胞?？箍扇苄钥乖?extractable nuclear antigen，ENA)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)、肺癌六項(xiàng)、氨基末端腦鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)等未見異常。血常規(guī)示白細(xì)胞2.99×109/L，紅細(xì)胞3.37×1012/L，血紅蛋白114 g/L，血小板180×109/L。甲狀腺功能三項(xiàng)：游離三碘甲狀腺原氨酸1.49 pmol/L↓，游離甲狀腺素10.03 pmol/L↓，促甲狀腺素6.624 uIU/mL↑。白蛋白32.9 g/L↓。血清蛋白電泳：白蛋白54.4%↓，α1球蛋白5.9%↑，β1球蛋白3.6%↓，γ球蛋白16.1%↑。血清輕鏈定量測(cè)定(κ+λ)：κ輕鏈1.840 g/L，λ輕鏈1.490 g/L，κ/λ 1.23↓。免疫固定電泳：血清電泳(electrophoresis，ELP)上β1區(qū)間有一條弱M蛋白帶，為IgA-λ型。性激素一套：卵泡刺激素7.59 mIU/mL，促黃體生成素5.80 mIU/mL，垂體泌乳素10.53 ng/mL，睪酮0.20 ng/mL↓，雌二醇40 pg/mL，孕酮0.56 ng/mL。皮質(zhì)醇(8Am)198.9 ng/mL，促腎上腺皮質(zhì)激素56.5 pg/mL↑。

骨髓細(xì)胞學(xué)：髓象中漿細(xì)胞占9.5%，可見雙核漿。骨髓免疫分型：淋巴細(xì)胞占總有核細(xì)胞的34.5%，T、B、NK亞群分布未見明顯異常，未見明顯輕鏈單克隆B細(xì)胞，未見CD4、CD8表達(dá)明顯異常T細(xì)胞；可見2.2%的漿細(xì)胞，cKappa∶cLambda=0.37∶1；粒細(xì)胞比值減低，粒細(xì)胞發(fā)育未見明顯異常。骨髓病理活檢：蘇木精-伊紅染色法(hematoxylin-eosin staining，HE)及過碘酸雪夫氏染色(schiff periodic acid shiff，PAS)示送檢骨髓增生較低下(30%)，粒紅比例大致正常，粒系各階段細(xì)胞可見，以中幼及下階段細(xì)胞為主；紅系各階段細(xì)胞可見，以中晚幼紅細(xì)胞為主；巨核細(xì)胞不少，分葉核為主；淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞易見，散在分布；可見較多含鐵血黃素沉積；網(wǎng)狀纖維染色(MF-0級(jí))提示送檢增生較低下，粒紅巨三系細(xì)胞增生伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞易見。

右頸部淋巴結(jié)活檢提示：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)紊亂，被膜增厚，淋巴濾泡生發(fā)中心萎縮，套區(qū)清晰呈同心圓狀，局部可見小血管長(zhǎng)入，濾泡間區(qū)可見大量漿細(xì)胞，并可見較多增生的小血管，伴管壁玻璃樣變性(見圖1)，結(jié)合免疫組化結(jié)果考慮為(右頸部)淋巴結(jié)Castleman病(漿細(xì)胞型)。免疫組化結(jié)果：CD3(濾泡間區(qū)+)，CD20(濾泡+)，CD21(濾泡+)，Ki-67(LI約5%～10%)，CD10(萎縮生發(fā)中心+)，Bcl-2(+)，BcL-6(萎縮生化中心+)，CD34(血管+)，CD138(+)，CD38(+)，CD5(濾泡間區(qū)+)，SOX-11(-)，Cyclin D1(-)，IgG(+)，IgG4(+)，lambda(+)，kappa(+)，HHV8(-)。分子病理結(jié)果：EBER-CISH(-)。周圍神經(jīng)肌電圖提示：上下肢周圍神經(jīng)損害(感覺、運(yùn)動(dòng)纖維均受累，脫髓鞘損害并繼發(fā)性軸索損害)。

注：Castleman病漿細(xì)胞型(HE染色，40×)圖1 右頸部淋巴結(jié)活檢病理結(jié)果

多學(xué)科會(huì)診后考慮診斷：①肌電圖提示四肢周圍神經(jīng)損害，診斷為多發(fā)性周圍神經(jīng)?。虎诟鶕?jù)淋巴結(jié)活檢可診斷為Castleman病，一種原因未明的反應(yīng)性淋巴組織增生性疾病；③根據(jù)甲狀腺功能可診斷亞臨床甲狀腺功能減退；④免疫固定電泳可見M蛋白；⑤追問患者病史，自訴近一年來(lái)性欲減退，根據(jù)睪酮水平降低，可考慮為性腺功能減退。綜上考慮診斷為POEMS綜合征Castleman病。

治療轉(zhuǎn)歸：患者明確診斷后轉(zhuǎn)入血液內(nèi)科，分別于6月4日、6月28日行BP方案化療，具體方案為(硼替佐美2.0 mg d 1、4、8、11皮下注射+地塞米松20 mg d 1、2、4、5、8、11、12)，7月30日調(diào)整為(硼替佐美2.0 mg d 1皮下注射+地塞米松20 mg d 1、2)，同時(shí)輔以營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、護(hù)胃及對(duì)癥治療。電話回訪至今，患者自覺腹脹、氣促、水腫較前好轉(zhuǎn)，精神食欲較前明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

POEMS綜合征是一種漿細(xì)胞異常增殖性疾病，主要表現(xiàn)為多發(fā)性周圍性神經(jīng)病(polygneuropathy)、臟器腫大(orga-nomegaly)、內(nèi)分泌病(endocrinopathy)、M蛋白(M-protein)和皮膚改變(skin-changes)。1980年Bardwick將該疾病命名為POEMS綜合征[1]，該病在我國(guó)的發(fā)病率為3/100萬(wàn)，男性發(fā)病率是女性的2.3倍，發(fā)病年齡為46.39±12.10歲[2]。

POEMS綜合征的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，考慮可能與以下幾方面有關(guān)：①單克隆免疫球蛋白升高：漿細(xì)胞異常增殖并分泌M蛋白[3]，對(duì)機(jī)體多系統(tǒng)產(chǎn)生毒副反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷、內(nèi)分泌代謝紊亂、造血系統(tǒng)異常等。②血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)過表達(dá)：VEGF過表達(dá)可通過作用于VEGF165單體調(diào)控VEGF受體表達(dá)，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管通透性增加，導(dǎo)致多系統(tǒng)功能損害[4]。③前炎性細(xì)胞因子水平增高：前炎性細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-6、IL-2、IL-α、IL-1β、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)等，細(xì)胞因子介導(dǎo)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，造成神經(jīng)損傷、臟器腫大、皮膚損害等POEMS綜合征特征性表現(xiàn)[5-6]。④其他：基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)、病毒感染(如人皰疹病毒8、EB病毒等，其中人皰疹病毒8與Castleman病發(fā)病相關(guān))、有害環(huán)境因素等可能參與POEMS綜合征的發(fā)生[7-8]。

當(dāng)同時(shí)符合以下2條強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)、至少1條主要標(biāo)準(zhǔn)、至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)，POEMS綜合征的診斷即可成立[1]。強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)包括：合并多發(fā)性周圍神經(jīng)病、單克隆免疫球蛋白或單克隆漿細(xì)胞增生；主要標(biāo)準(zhǔn)包括：硬化性骨病、Castleman病、VEGF水平升高>2 000 pg/ml ；次要標(biāo)準(zhǔn)包括：器官腫大、水腫、內(nèi)分泌病變、皮膚改變、血小板增多或紅細(xì)胞增多、視乳頭水腫。該患者符合兩條必需標(biāo)準(zhǔn)，1條主要標(biāo)準(zhǔn)及多條次要標(biāo)準(zhǔn)(見表1)，因此符合POEMS綜合征的診斷。

表1 診斷標(biāo)準(zhǔn)及本例患者表現(xiàn)

POEMS綜合征的鑒別診斷：①慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP)：CIDP是以周圍神經(jīng)近端慢性脫髓鞘為主的自身免疫性周圍神經(jīng)病，二者均出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)感覺異常，可通過與其他系統(tǒng)并發(fā)癥狀、血清蛋白電泳、骨髓穿刺等加以鑒別[1]。②結(jié)締組織?。阂部沙霈F(xiàn)皮膚改變、神經(jīng)系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)及免疫異常等多系統(tǒng)功能異常，但臟器腫大及M蛋白少見。③多發(fā)性骨髓瘤：多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma)是一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，主要表現(xiàn)為經(jīng)典的四聯(lián)征：血鈣升高、腎功能不全、貧血、骨痛，可能合并有感覺異常、肝脾大、淋巴結(jié)腫大等。本病患者常因合并腎功能異常、貧血、骨痛等表現(xiàn)就診，且發(fā)病年齡較晚，周圍淋巴結(jié)腫大較少，行骨髓及淋巴結(jié)活檢可進(jìn)行診斷。本病亦需與吉蘭巴雷綜合征、腎炎、肝硬化、甲狀腺功能減退、心力衰竭等疾病鑒別[8]。

POEMS綜合征目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，單發(fā)的漿細(xì)胞瘤可行化療或手術(shù)治療，多發(fā)的病變則以綜合治療為主，類固醇激素、烷化劑、大劑量靜脈滴注免疫球蛋白、抗VEGF(貝伐單抗)、免疫調(diào)節(jié)劑(沙利度胺)、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米)、自體干細(xì)胞移植[9-12]等，其中自體干細(xì)胞移植療效最好，總有效率超過90%。