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        注射用泮托拉唑鈉中依地酸二鈉含量分析方法的建立

        2022-04-04 12:56:37雷小平楊明亮姚吉勰陳青連
        上海醫(yī)藥 2022年5期
        關(guān)鍵詞:高效液相色譜法含量

        雷小平 楊明亮 姚吉勰 陳青連

        摘 要 目的:建立高效液相色譜法測(cè)定注射用泮托拉唑鈉中依地酸二鈉的含量。方法:采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的C18色譜柱(4.6 mm×250 mm,5 mm),以磷酸鹽緩沖液-乙腈(90∶10)、乙腈進(jìn)行梯度洗脫,流速為1.0 mL/min,檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm,柱溫為35 ℃,進(jìn)樣體積為20 mL。結(jié)果:依地酸二鈉的檢測(cè)不受其他成分干擾,不同濃度依地酸二鈉的回收率均在98.0%~102.0%之間,回收率RSD為0.39%,濃度在27.52~64.20 mg/mL范圍內(nèi)線性良好(r=1.000 0)。結(jié)論:本方法簡(jiǎn)便、迅速、專屬性及重現(xiàn)性好,可用于注射用泮托拉唑鈉中依地酸二鈉含量的測(cè)定。

        關(guān)鍵詞 依地酸二鈉 注射用泮托拉唑鈉 含量 高效液相色譜法

        中圖分類號(hào):O657.72; R975.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號(hào):1006-1533(2022)05-0077-04

        引用本文 雷小平, 楊明亮, 姚吉勰, 等. 注射用泮托拉唑鈉中依地酸二鈉含量分析方法的建立[J]. 上海醫(yī)藥, 2022, 43(5): 77-80.

        Establishment of method for disodium edetate in pantoprazole sodium for injection

        LEI Xiaoping, YANG Mingliang, YAO Jixie, CHEN Qinglian

        (Hangzhou Ausia Biological Tech. Co., Ltd., Hangzhou 310018, China)

        ABSTRACT Objective: To establish a high performance liquid chromatography (HPLC) method for the determination of disodium edetate in pantoprazole sodium for injection. Methods: HPLC was performed using C18 column (4.6 mm×250 mm, 5μm) with gradient elution containing phosphate buffer-acetonitrile (90:10) (A) and acetonitrile (B) at a flow rate of 1.0 mL/min, detection wavelength 254 nm, column temperature 35 ℃ and sample volume 20 mL. Results: The determination of disodium edetate was not interfered by other components in the injection. The recovery rates of different concentrations of disodium edetate were between 98.0%-102.0% with RSD 0.39%. Standard curve of disodium edetate showed good linearity over the range of 27.52-64.20 mg/mL with r=1.000 0. Conclusion: This method is simple, rapid, specific and reproduceable and can be used for the determination of disodium edetate in pantoprazole sodium for injection.

        KEy WORDS disodium edetate; pantoprazole sodium for injection; assay; HPLC

        依地酸和依地酸鹽在藥物制劑、化妝品和食品中被用作螯合劑,它們與堿土金屬和重金屬離子形成穩(wěn)定的水溶性絡(luò)合物(螯合劑)。由于螯合作用,具有一定的抗菌活性,一般情況下與其他防腐劑聯(lián)用。依地酸和依地酸鹽主要用作抗氧劑,螯合能催化自氧化反應(yīng)的如銅、鐵和錳等微量金屬離子,既可以單獨(dú)使用也可以與抗氧劑聯(lián)合用[1]。

        注射用泮托拉唑鈉主要用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃黏膜病變、復(fù)合性胃潰瘍等引起的急性上消化道出血[2-5],其原研藥品 Pantoloc(潘妥洛克)處方中含輔料依地酸二鈉1 mg,根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》(國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心于2020年5月發(fā)布),若注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料,在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況,故需制定注射用泮托拉唑鈉中依地酸二鈉含量的測(cè)定方法[6-9]??紤]到注射用泮托拉唑鈉中輔料依地酸二鈉的量及不同方法的靈敏度,故建立高效液相色譜法作為檢驗(yàn)方法[10]。

        1 材料和方法

        1.1 儀器

        Agilent 1260高效液相色譜儀(德國(guó)安捷倫科技有限公司);UltiMate 3000高效液相色譜儀[賽默飛世爾科技(中國(guó))有限公司];XSE205DU天平(十萬(wàn)分之一)、ML204T天平(萬(wàn)分之一)[梅特勒托利多儀器(上海)有限公司]。

        1.2 試藥

        注射用泮托拉唑鈉(杭州澳亞生物技術(shù)股份有限公司,批號(hào)18092003、19030403、19102402,每瓶針劑含依地酸二鈉1.0 mg);依地酸二鈉對(duì)照品[USP,批號(hào)R028C0;含量:90.32%(以無(wú)水物計(jì))];泮托拉唑鈉倍半水合物(錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司,批號(hào)20190103);乙腈為色譜純(Tedia公司);其余試劑均為市售分析純。gzslib202204041256

        1.3 方法

        1.3.1 色譜條件

        用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的C18色譜柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);以磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鉀2.7 g,加水1 000 mL,攪拌使溶解,加入10%四丁基氫氧化銨溶液10 mL,混勻)-乙腈(90∶10)為流動(dòng)相A,乙腈為流動(dòng)相B,梯度見(jiàn)表1;檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm;進(jìn)樣量:20 mL;柱溫維持35 ℃;流速設(shè)為1.0 mL/min;運(yùn)行時(shí)間為30 min。

        1.3.2 樣品配制

        1)供試品溶液 取注射用泮托拉唑鈉1瓶,加水適量使溶解并轉(zhuǎn)移至20 mL量瓶中,加0.05%硫酸銅溶液3 mL,用水定容至刻度,搖勻后過(guò)濾。

        2)對(duì)照品溶液 精密稱定依地酸二鈉對(duì)照品20 mg,置20 mL量瓶中,用水稀釋至刻度,搖勻;精密量取1 mL置20 mL量瓶中,加0.05%硫酸銅溶液3 mL,用水稀釋至刻度,搖勻,制成質(zhì)量濃度為50 mg/mL的依地酸二鈉溶液。

        3)空白溶液 量取0.05%硫酸銅溶液3 mL置20 mL量瓶中,用水稀釋至刻度,搖勻。

        4)空白處方溶液 稱取泮托拉唑鈉約0.423 g(相當(dāng)于0.4 g泮托拉唑,即10瓶注射用泮托拉唑鈉中主成分處方量),置20 mL量瓶中,加入0.03 mol/L氫氧化鈉輔料溶液2 mL,加水稀釋至刻度。

        5)空白處方(或供試品)酸或堿破壞溶液 各取空白處方溶液2 mL置20 mL量瓶中(或取注射用泮托拉唑鈉1瓶),加入0.1 mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液2 mL,靜置5 min后,加入0.1 mol/L氫氧化鈉或鹽酸溶液2 mL,加0.05%硫酸銅溶液3 mL,用水稀釋至刻度,搖勻,過(guò)濾。

        6)空白處方(或供試品)高溫破壞溶液 取原空白處方溶液2 mL(或取注射用泮托拉唑鈉1瓶,加水適量,使溶解后)置20 mL量瓶中,在98~100 ℃水浴條件下加熱30 min,取出,冷卻至室溫,加0.05%硫酸銅溶液3 mL,用水稀釋至刻度,搖勻,過(guò)濾。

        7)空白處方(或供試品)光照破壞溶液 取置于光照強(qiáng)度為5 000 lx、紫外輻射強(qiáng)度為90 μw/cm2、溫度為25.0 ℃的藥品強(qiáng)光照射試驗(yàn)箱中10 d的空白處方溶液2 mL(或取注射用泮托拉唑鈉1瓶,加水適量,使溶解)置20 mL量瓶中,加0.05%硫酸銅溶液3 mL,用水稀釋至刻度,搖勻,過(guò)濾。

        8)空白處方(或供試品)氧化破壞溶液 取空白處方溶液2 mL置20 mL量瓶中(或取注射用泮托拉唑鈉1瓶),加入0.1%過(guò)氧化氫溶液2 mL,加0.05%硫酸銅溶液3 mL,用水稀釋至刻度,搖勻,過(guò)濾。

        9)依地酸二鈉溶液儲(chǔ)備液 精密稱取依地酸二鈉對(duì)照品20.31 mg,置于50 mL量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,制成質(zhì)量濃度為0.366 9 mg/mL的依地酸二鈉溶液儲(chǔ)備液。

        2 結(jié)果

        2.1 專屬性

        取上述空白處方溶液和制劑的酸、堿、高溫、光照、氧化破壞溶液,HPLC檢測(cè)結(jié)果表明,空白溶液及各破壞樣品中的雜質(zhì)對(duì)檢測(cè)均無(wú)干擾,表明方法專屬性良好(圖1)。

        2.2 準(zhǔn)確度

        分別移取依地酸二鈉溶液儲(chǔ)備液2.0、2.5、3.0 mL至20 mL量瓶中,加入空白處方溶液2 mL、0.05%硫酸銅溶液3 mL,用水稀釋至刻度,各水平平行測(cè)定3份。9份樣品平均回收率為99.3%,RSD為0.4%,表明方法準(zhǔn)確度良好(表2)。

        2.3 精密度

        2.3.1 重復(fù)性

        取一批注射用泮托拉唑鈉平行配制6份供試品溶液,進(jìn)行檢測(cè),含量結(jié)果平均值為0.982 mg,RSD為0.34%,表明方法重復(fù)性良好。

        2.3.2 中間精密度

        兩分析人員分別對(duì)同一批注射用泮托拉唑鈉平行配制6份供試品溶液,不同日期、不同儀器分別進(jìn)行檢測(cè),6份的含量結(jié)果平均值分別為0.982、0.972 mg,RSD分別為0.34%、0.42%,12份的含量結(jié)果平均值0.977 mg,RSD為0.62%,表明方法精密度良好。

        2.4 線性

        分別移取依地酸二鈉溶液儲(chǔ)備液(質(zhì)量濃度:0.366 9 mg/mL)1.5、2.0、2.5、3.0、3.5 mL分別置20 mL量瓶中,加0.05%硫酸銅溶液3 mL,用水稀釋至刻度,搖勻,進(jìn)行檢測(cè)。將依地酸二鈉峰面積對(duì)濃度進(jìn)行線性回歸,所得線性方程為A=10.950 4C-1.674 4,相關(guān)系數(shù)r=1.000 0。結(jié)果表明在27.52~64.20 mg/mL質(zhì)量濃度范圍內(nèi),依地酸二鈉的峰面積與濃度的線性關(guān)系良好。

        2.5 耐用性

        2.5.1 色譜條件耐用性

        分別改變流動(dòng)相組成(流動(dòng)相A中磷酸鹽緩沖液與乙腈的比例88∶12、92∶8;緩沖液鹽濃度0.018 mol/L、0.022 mol/L)、柱溫(33 ℃、37 ℃)、流速(0.8 mL/min、1.2 mL/min)、色譜柱(3根)、檢測(cè)波長(zhǎng)(252 nm、256 nm)進(jìn)行檢測(cè),其系統(tǒng)適用性均滿足要求,且含量檢測(cè)結(jié)果與初始條件的相對(duì)偏差均不大于2%,故認(rèn)為本方法耐用性良好(表3)。gzslib202204041256

        2.5.2 溶液穩(wěn)定性

        分別考察對(duì)照品溶液及供試品溶液在室溫及冷藏條件下的溶液穩(wěn)定性,于放置0、12、24、36、48、60、72 h時(shí)進(jìn)行檢測(cè),72 h內(nèi),供試品溶液與初始值之比在室溫條件下為98.8%~100.5%,冷藏條件下為100.0%~100.6%;對(duì)照品溶液與初始值之比在室溫條件下為99.7%~100.2%,冷藏條件下為99.7%~100.1%,表明供試品溶液及對(duì)照品溶液在室溫、冷藏條件下72 h內(nèi)穩(wěn)定性均良好。

        2.6 樣品的檢測(cè)

        對(duì)3批注射用泮托拉唑鈉中依地酸二鈉含量進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果分別為0.979、0.988、0.976 mg。

        3 討論

        依地酸二鈉有四個(gè)pKa,分別為1.99、2.67、6.16、10.26,在推薦的流動(dòng)相pH(2~8)范圍內(nèi),依地酸二鈉容易存在不同的解離狀態(tài),導(dǎo)致其在色譜柱上的保留行為不一致,故使用絡(luò)合劑進(jìn)行絡(luò)合后檢測(cè)。本方法使用硫酸銅作為絡(luò)合劑,研究發(fā)現(xiàn),硫酸銅濃度太高空白溶液的色譜圖基線不穩(wěn)定,太低會(huì)使依地酸二鈉無(wú)法完全反應(yīng),故對(duì)比后選擇0.05%的硫酸銅溶液作為絡(luò)合劑。注射用泮托拉唑鈉加0.05%硫酸銅溶液配制后,會(huì)產(chǎn)生渾濁,故對(duì)過(guò)濾前后及不同過(guò)濾體積時(shí)的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比,結(jié)果均無(wú)差異,故檢測(cè)前需對(duì)供試品溶液進(jìn)行過(guò)濾。

        由于泮托拉唑鈉穩(wěn)定性不好,在酸、高溫、氧化破壞后容易產(chǎn)生雜質(zhì)干擾依地酸二鈉的檢測(cè),故對(duì)無(wú)依地酸二鈉的注射用泮托拉唑鈉處方溶液進(jìn)行破壞,確認(rèn)產(chǎn)生的破壞雜質(zhì)在依地酸二鈉保留時(shí)間位置的出峰情況,采用本方法進(jìn)行檢測(cè),各破壞樣品中的雜質(zhì)對(duì)依地酸二鈉檢測(cè)均不存在干擾。

        表2中的回收率結(jié)果表明,3 mL 0.05%硫酸銅溶液用于注射用泮托拉唑鈉中依地酸二鈉的絡(luò)合反應(yīng)是充足的。對(duì)流動(dòng)相A中磷酸鹽緩沖液與乙腈的比例、緩沖液鹽濃度、柱溫、流速、色譜柱、檢測(cè)波長(zhǎng)進(jìn)行微小的調(diào)整,均能滿足系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的要求,且對(duì)照品及供試品溶液在72 h內(nèi)穩(wěn)定,臨用新制。

        綜上所述,本方法專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性、耐用性均良好,適用于注射用泮托拉唑鈉中依地酸二鈉含量的檢測(cè)。

        參考文獻(xiàn)

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