楊青松 滿春露 李柯柯 張晨晨 趙 斌 張 瑩 王 娜 賈亞娟

商丘市第一人民醫(yī)院，河南 商丘 476100

腦 小 血 管 ?。╟erebral small vessel diseases，CSVD）所致的認(rèn)知功能障礙稱腦小血管病性認(rèn)知功能障礙（cerebral small vascular cognitive impairment，CSVCI）［1］，血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）主要包括注意力、記憶力、視空間及執(zhí)行能力等領(lǐng)域，往往起病隱匿、進展緩慢，最終可能會進展為血管性癡呆（vascular dementia，VaD）。目前臨床上尚無明確的生物學(xué)標(biāo)記物用于診斷和評估CSVCI［2］，因此，尋找預(yù)測CSVCI 的生物學(xué)標(biāo)記物具有重要的臨床意義。本研究選取臨床中常見的血液標(biāo)記物，探索其與CSVCI的相關(guān)性及臨床價值。

1 對象與方法

1.1 對象及分組本研究選取受試群體來自于2020-09—2022-03在商丘市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的腦小血管病患者共134 例，男69 例，女65 例。參照蒙特利爾認(rèn)知量表（Montreal cognitive scale，MoCA）評分標(biāo)準(zhǔn)［1］，將134例腦小血管病患者分為認(rèn)知正常組（CSVCN 組）和認(rèn)知障礙組（CSVCI 組），其中CSVCI 組65 例，男36 例，女29 例，年齡（69.28±10.11）歲；CSVCN 組69 例，男33 例，女36 例，年齡（67.13±9.60）歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）腦小血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2015年《中國腦小血管病診治專家共識》；（2）經(jīng)頭顱磁共振檢查診斷為腦小血管病，排除合并顱內(nèi)大血管病變引起的病灶；（3）CSVCI 組患者存在1 個或多個認(rèn)知功能減退（如視空間、記憶力等），認(rèn)知功能減退原因是首次發(fā)病且由腦小血管病變引起；（4）依從性好且有完整的影像學(xué)及一般臨床資料，能配合完成MoCA 評定；（5）患者和（或）家屬均知情并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）嚴(yán)重的重要臟器功能衰竭（如心、腎、肝等）、惡性腫瘤晚期等預(yù)期壽命較短者；（2）急性腦卒中、帕金森綜合征、顱腦外傷等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；（3）長期服用他汀類、貝特類、葉酸、甲鈷胺等影響實驗指標(biāo)準(zhǔn)確性者；（4）嚴(yán)重精神類疾病或嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙導(dǎo)致無法配合或拒絕配合本研究者。

1.4 研究方法

1.4.1 收集一般資料：收集一般人口信息（性別、年齡、受教育程度）、臨床資料（吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病和冠心病史，他汀類、維生素B12、葉酸等藥物使用情況）、實驗室標(biāo)志物［小而密低密度脂蛋白（small and dense low-density lipoprotein，SD-LDL），超敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）等］、MoCA 評分、頭顱磁共振檢查結(jié)果。

1.4.2 神經(jīng)影像學(xué)評估：采用GE 3.0T頭顱MRI檢查儀器，用于描述腦血管疾病大腦結(jié)構(gòu)的影像學(xué)技術(shù)主要包括T1、T2、液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、梯度回波序列（gradient echo sequence，GRE）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging，PWI）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）等。腦小血管疾病主要影像學(xué)表現(xiàn)：近期皮質(zhì)下小梗死灶（recent small subcortical infarct，RSSI）或（和）腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMHs）或（和）腦微出血灶（cerebral microbleeds，CMBs）、腔隙性腦梗死灶（lacunar infarction，LIs）或（和）血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular spaces，EPVs）或（和）腦萎縮（brain atrophy，BA）。

1.4.3 認(rèn)知功能量表評分：美國國立衛(wèi)生研究院和加拿大卒中聯(lián)盟推薦MoCA 用于檢測血管認(rèn)知障礙［3］，安靜狀態(tài)下評估時間約10 min 內(nèi)，MoCA 評分≥26分為認(rèn)知正常，MoCA評分＜26分為認(rèn)知障礙，受教育水平＜12 a，MoCA評分基礎(chǔ)上加1分。

1.4.4 采集抽血指標(biāo)：采用EDTA 真空管抽取受試者當(dāng)日或次日清晨（至少空腹12 h）全血3 mL，3 000 r/min 離心5～10 min，沉淀，取血清，1～2 h 內(nèi)完成SD-LDL、hs-CRP、Hcy、Lp-PLA2 的檢測。采用美國公司生產(chǎn)的全自動生化儀、廣州市德靈公司生產(chǎn)的全自動蛋白分析儀及臺式離心機。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法運用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件，符合正態(tài)分布的計量資料用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用卡方檢驗；Pearson 相關(guān)性檢驗法分析相關(guān)因素與MoCA 評分的相關(guān)性；將P<0.05 的變量納入多變量Logistic回歸模型中，控制混雜因素，分析可能的獨立影響因素；受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估單獨及聯(lián)合檢測相關(guān)因素對CSVCI發(fā)生的臨床價值。

2 結(jié)果

2.1 腦小血管病性認(rèn)知障礙相關(guān)因素的單因素分析2 組血清hs-CRP、Lp-PLA2 和Hcy 水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），見表1。

表1 2組血清學(xué)指標(biāo)水平比較Table 1 Comparison of serological indexes between the two groups

2.2 Hcy、hs-CRP、Lp-PLA2 與MoCA 評分的相關(guān)性分析Pearson 相關(guān)性分析顯示，Lp-PLA2、Hcy、hs-CRP水平與MoCA最終評分呈負(fù)相關(guān)，見表2。

表2 血清學(xué)指標(biāo)水平與MoCA評分的相關(guān)性Table 2 Correlation between serological index level and MoCA score

2.3 腦小血管病性認(rèn)知障礙的多因素Logistic 回歸分析將上述潛在相關(guān)指標(biāo)賦值分類后，運用Logistic 多 元 回 歸 分 析，結(jié) 果 顯 示Hcy、hs-CRP、Lp-PLA2均存在統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），可能是CSVCI的獨立危險性因素，見表3。

表3 多因素回歸分析CSVCI的獨立影響因素Table 3 Independent influencing factors of CSVCI in multi-factor regression analysis

2.4 ROC分析指標(biāo)的臨床價值構(gòu)建ROC曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），單獨與聯(lián)合評估hs-CRP、Hcy和Lp-PLA2對CSVCI的臨床價值和準(zhǔn)確性，其預(yù)測的曲線下面積、敏感度、特異度見表4，可見單獨檢測hs-CRP、Hcy 和Lp-PLA2 預(yù)測CSVCI 的臨床價值有限，聯(lián)合檢測以上指標(biāo)預(yù)測CSVCI的臨床價值相比單獨指標(biāo)更高。

表4 ROC曲線分析各項指標(biāo)單獨及聯(lián)合檢測的診斷價值Table 4 Diagnostic value of individual and combined detection of each index was analyzed by ROC curve

3 討論

腦小血管病有高發(fā)病率、高致殘率的特點，已有研究證實腦小血管病患者的認(rèn)知功能領(lǐng)域受到損害［4-5］。本研究選取腦小血管病患者進行認(rèn)知功能評定，收集所有受試者的研究資料數(shù)據(jù)，分析各因素在認(rèn)知障礙組與認(rèn)知正常組之間的差異，探討血清SD-LDL、hs-CRP及Lp-PLA2水平與腦小血管病性認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

Lp-PLA2在機體內(nèi)常被氧化水解，其生物活性產(chǎn)物可靶向作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞、肌肉細(xì)胞以及機體內(nèi)炎性細(xì)胞，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)。NATION等［6］研究證明Lp-PLA2 是AD 的獨立危險因素。另一項研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 與2 型糖尿病伴輕度認(rèn)知功能障礙有明顯相關(guān)性［7］。本研究單因素分析得出Lp-PLA2在CSVCI組與CSVCN組之間有統(tǒng)計學(xué)差異，在控制其余變量導(dǎo)致的外因情況下與CSVCI仍具有相關(guān)性，認(rèn)為Lp-PLA2 可能屬于腦小血管病性認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素。

hs-CRP 是反映全身急性炎癥的敏感且可靠的檢測指標(biāo)，可直接影響機體內(nèi)補體、血管細(xì)胞激活、脂質(zhì)積累和血栓形成等，參與動脈粥樣硬化形成過程［8-15］。研究發(fā)現(xiàn)癡呆患者血液中hs-CRP水平升高［16-20］，LIs 患者中VaD 組血清CRP 濃度與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。一項納入大樣本量橫斷面研究顯示，血清hs-CRP 水平與WMHs、LIs、CMBs、EPVS在內(nèi)的CSVD亞臨床影像改變均有關(guān)［9］。本研究顯示CSVCI 組與CSVCN 組間血清hs-CRP 水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，多變量Logistic 回歸分析顯示hs-CRP與CSVCI有相關(guān)性，并提示hs-CRP高低與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度有一定關(guān)聯(lián)，hs-CRP 越高，MoCA 得分越低，對CSVCI的預(yù)測有一定的臨床價值。

高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）與CSVD性認(rèn)知障礙相關(guān)［21-25］，可能由于HHcy在機體內(nèi)是一種神經(jīng)毒素，會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞中的基因序列，如DNA基因序列斷裂，導(dǎo)致認(rèn)知下降。有研究指出Hcy 與MoCA 中某些認(rèn)知領(lǐng)域評分呈負(fù)性相關(guān)［26-30］。HHcy引起認(rèn)知功能損害的機制［12］：（1）對機體內(nèi)的血管壁及血管內(nèi)皮造成直接損傷，并降低NO合成酶的成性，影響NO 的合成，影響血管內(nèi)皮正常生長，促使動脈硬化或粥樣斑塊形成，如LIs；（2）增強體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)等，促使血管硬化、狹窄進展，如WMHs；（3）促使腦組織內(nèi)Aβ蛋白的變性，誘導(dǎo)Tau蛋白磷酸化、海馬體凋亡，造成認(rèn)知功能功能障礙等［31］。本研究應(yīng)用多變量Logistic 回歸分析顯示CSVCI組與CSVCN組間血清Hcy水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與MoCA 得分呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)的關(guān)系，Hcy 越高，MoCA 得分越低，對CSVCI 的預(yù)測有一定的臨床價值。

BERNEIS等［13］提出LDL亞類的生成存在兩種依賴于肝甘油三酯（TG）有效性的途徑。體內(nèi)富含甘油三酯的脂蛋白經(jīng)脂肪酶分解后會轉(zhuǎn)化為SD-LDL，SD-LDL 的脫硫烯?；揎椬饔迷黾恿似鋵用}血管壁的親和力，SD-LDL 在血管內(nèi)皮下停留的時間長，易使脂質(zhì)累積。在代謝綜合征中，SD-LDL 水平的增加對未來心血管事件發(fā)生、發(fā)展具有獨立的預(yù)測價值，降低SD-LDL或升高HDL水平可降低動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，SD-LDL/LDL 比值可能比單獨檢測SD-LDL 和LDL 水平更具臨床價值［14］。鑒于目前臨床中不同檢測方法可能會影響研究結(jié)果，這可能是本試驗研究未發(fā)現(xiàn)SD-LDL 與腦小血管病性認(rèn)知障礙相關(guān)性的原因之一，也不排除樣本較少以及選擇受試者的個體差異等因素。

腦小血管患者認(rèn)知障礙值得深入研究，如腦小血管病亞型與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，不同腦血管病亞型的生物學(xué)標(biāo)志物與腦小血管病性認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，以及腦小血管病亞型的神經(jīng)影像學(xué)微觀結(jié)構(gòu)研究等，都將可能有助于腦小血管病患者的預(yù)防與診治。