陳志三

(浙江省中明化工科技有限公司,浙江 溫州 325000)

農(nóng)藥加工是農(nóng)藥商品化的最后一步。農(nóng)藥只有在被加工成特定的制劑形式后才適合進(jìn)行各種應(yīng)用。對(duì)于大多數(shù)農(nóng)藥來(lái)說(shuō),必須將原料藥制備并生產(chǎn)成各種可以使用的產(chǎn)品。這種將原料藥物轉(zhuǎn)化為可用產(chǎn)品的過(guò)程被稱為農(nóng)藥加工。隨著社會(huì)的發(fā)展,農(nóng)藥行業(yè)也需要不斷推陳出新。

農(nóng)藥微乳劑(Microemulsion,ME)由農(nóng)藥、表面活性劑、穩(wěn)定劑和水等組成,屬于熱力學(xué)穩(wěn)定的各向同性分散體系[1]。它以水為基質(zhì),只用少量有機(jī)溶劑,成本較低[2-3]。農(nóng)藥顆粒小、分散性好及靶向性強(qiáng),微乳劑的施用減少了農(nóng)藥污染[4-5]。因此,微乳劑是一種新型的綠色農(nóng)藥劑型,對(duì)環(huán)境友好,可替代乳油,值得推廣。阿維菌素(Avermectin)是一種十六元大環(huán)內(nèi)酯化合物,具有廣譜殺蟲(chóng)[6]和強(qiáng)烈的觸殺、胃毒作用[7],持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[8-9]。毒死蜱(Chlorpyrifos)是一種廣譜有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑[10],具有熏蒸、觸殺和胃毒三重效應(yīng)[11],對(duì)多種口器害蟲(chóng)有良好的防治效果,混用相容性好、低毒和無(wú)內(nèi)吸。目前,市場(chǎng)上生產(chǎn)阿維菌素和毒死蜱的劑型主要為乳劑和單劑劑型,兩者混合微乳劑的報(bào)道較少。為了助力綠色農(nóng)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展,推廣農(nóng)藥微乳劑的實(shí)際應(yīng)用,課題組研制了30%阿維毒死蜱微乳劑,并對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行了測(cè)試。

1 材料和方法

1.1 試劑和儀器

配方試劑如表1所示。

表1 配方試劑

儀器與設(shè)備如表2所示。

表2 儀器與設(shè)備

1.2 方法與工藝

1.2.1 加工工藝

將原藥阿維菌素和毒死蜱、溶劑吡咯烷酮、穩(wěn)定劑環(huán)氧乙烷和乳化劑按照先后順序以一定質(zhì)量比混合成油相,將水與防凍劑乙二醇按一定質(zhì)量比混合成水相,將水相緩慢加入油相中,在高剪切乳化機(jī)(8 000 r/min)作用下剪切5～10 min,即得到透明微乳劑。

1.2.2 性能指標(biāo)

研究中性能指標(biāo)相關(guān)實(shí)驗(yàn)參照標(biāo)準(zhǔn)如表3所示。

表3 性能指標(biāo)實(shí)驗(yàn)參照標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果與分析

2.1 溶劑的選擇及用量的確定

目前的微乳劑加工主要用芳烴類溶劑,為了制備具有物理與化學(xué)穩(wěn)定性的均勻、透明和合格的制劑,根據(jù)阿維菌素和毒死蜱在各種溶劑中的物理和化學(xué)(主要是溶解性)性質(zhì)的比較,并通過(guò)實(shí)驗(yàn)篩選測(cè)定,阿維菌素和毒死蜱在甲苯、二甲苯和150#溶劑油(四甲苯)中的溶解度不大,雖然常溫可溶解,但溫度降低時(shí)會(huì)析出結(jié)晶。而其在吡咯烷酮中的溶解度較大。因此,考慮到溶劑的常用性,選擇吡咯烷酮和150#溶劑油搭配,經(jīng)過(guò)系列組合驗(yàn)證,配比實(shí)驗(yàn)如表4所示。

表4 溶劑用量配比實(shí)驗(yàn)

2. -表示結(jié)晶率在0.1%～2.0%。

3. +表示不結(jié)晶。

由表4可知:對(duì)比組合1和2,組合1對(duì)應(yīng)的阿維菌素和毒死蜱冷貯結(jié)晶率都要更低,說(shuō)明溶劑配比中150#溶劑油(四甲苯)質(zhì)量分?jǐn)?shù)偏少更有利于阿維菌素和毒死蜱冷貯,故10%的150#溶劑油(四甲苯)是一個(gè)合適的比例;結(jié)合組合1,3,5,吡咯烷酮在溶劑配比中,質(zhì)量分?jǐn)?shù)越高,越有利于阿維菌素和毒死蜱冷貯。20%吡咯烷酮已經(jīng)能滿足阿維菌素和毒死蜱的冷貯需求,最終選定為20%的吡咯烷酮和10%的150#溶劑油(四甲苯)搭配使用,使用該配比作為溶劑時(shí)冷貯合格。

2.2 乳化劑的選擇及用量的確定

在農(nóng)藥微乳液中,乳化劑可以降低表面張力和界面張力,有助于形成穩(wěn)定透明的液體。陰離子和非離子表面活性劑在農(nóng)藥配方中應(yīng)用最多[12-15]。微乳液中常用的陰離子表面活性劑(磺酸鹽和硫酸鹽),可有效控制微乳液的聚結(jié)和絮凝。而非離子表面活性劑一般選擇親水親油平衡HLB為12～18。筆者設(shè)計(jì)了8種15%乳化劑用量的不同配比方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)篩選,結(jié)果如表5所示。1號(hào)配方14 d熱貯析水率為10%,熱貯14 d后有絮凝現(xiàn)象,綜合評(píng)價(jià)為差;2號(hào)配方14 d熱貯析水率為15%,熱貯14 d后有絮凝現(xiàn)象,綜合評(píng)價(jià)為差;3號(hào)配方14 d熱貯析水為率0%,熱貯14 d后無(wú)絮凝現(xiàn)象,綜合評(píng)價(jià)為較好;4號(hào)配方14 d熱貯析水率為20%,熱貯14 d后無(wú)絮凝現(xiàn)象,綜合評(píng)價(jià)為一般;5號(hào)配方14 d熱貯析水率為5%,熱貯14 d后無(wú)絮凝現(xiàn)象,綜合評(píng)價(jià)為一般;6號(hào)配方14 d熱貯析水率為10%,熱貯14 d后無(wú)絮凝現(xiàn)象,綜合評(píng)價(jià)為一般;7號(hào)配方14 d熱貯析水率為15%,熱貯14 d后有絮凝現(xiàn)象,綜合評(píng)價(jià)為差;8號(hào)配方14 d熱貯析水率為10%,熱貯14 d后有絮凝現(xiàn)象,綜合評(píng)價(jià)為差。綜上所述,由表5可知:采用3號(hào)配方即m(33#)∶m(NP-15)∶m(505#)∶m(BY-125)=1∶1∶2∶1配制的微乳劑較好,熱貯無(wú)絮凝現(xiàn)象,不會(huì)析油和水,綜合性能較優(yōu)。

表5 復(fù)配乳化劑篩選結(jié)果

2. -表示差,+表示一般,++表示較好。

以3號(hào)最優(yōu)配比m(33#)∶m(NP-15)∶m(505#)∶m(BY-125)=1∶1∶2∶1對(duì)乳化劑用量進(jìn)行研究對(duì)比篩選,結(jié)果如表6所示。由表6可以看出:不同用量的乳化劑都能保證系統(tǒng)乳液的穩(wěn)定性,乳液穩(wěn)定性均為合格。乳化劑用量越大,熱貯析水率越低,成品制劑的性能效果也就越好。當(dāng)乳化劑用量為13%時(shí),樣品熱貯析水率為5%。當(dāng)乳化劑用量為15%～17%時(shí),樣品熱貯析水率為0%。乳化劑用量為13%～17%時(shí),可以制備出分散性良好、冷貯穩(wěn)定性合格的制劑,而當(dāng)乳化劑用量降低至11%后,熱貯析水率會(huì)有明顯地增多,考慮成本因素,乳化劑用量為15%時(shí)較為合適。

表6 乳化劑用量篩選結(jié)果

2.3 穩(wěn)定劑

選擇穩(wěn)定劑的目的是避免不利的物理和化學(xué)現(xiàn)象,如膠凍或低溫儲(chǔ)存期間的分層。在微乳液中加入適量的穩(wěn)定劑不僅可以提高系統(tǒng)的穩(wěn)定性,而且可以提高附著力、濕度和透氣性[16]。由于阿維菌素和毒死蜱在體系中不穩(wěn)定,需加入穩(wěn)定劑環(huán)氧乙烷,穩(wěn)定劑用量篩選結(jié)果如表7所示。

表7 穩(wěn)定劑用量篩選結(jié)果

由表7可知:當(dāng)不使用穩(wěn)定劑時(shí),熱貯后阿維菌素和毒死蜱的質(zhì)量分?jǐn)?shù)會(huì)有明顯減少。而少量穩(wěn)定劑的加入能顯著增加阿維菌素和毒死蜱在體系中的熱貯穩(wěn)定性。穩(wěn)定劑環(huán)氧乙烷用量在2%～3%均可配制成合格制劑,結(jié)合成本考慮,穩(wěn)定劑用量為2.5%時(shí)較為合適。

2.4 防凍劑與消泡劑

由于阿維毒死蜱微乳劑是以水為主要基質(zhì),有必要加入防凍劑,使用的防凍劑通常包括尿素、乙二醇、丙三醇及氯化鈉等[17-18]。經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)乙二醇具有良好的防凍效果,故選用2%乙二醇做防凍劑。有機(jī)硅類消泡劑是一種常用的消泡劑[19],它是由硅脂、乳化劑、防水劑和稠化劑等配以適量水經(jīng)機(jī)械乳化而成[20]。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有機(jī)硅消泡劑既有破泡功能,又有抑泡功能,在加工微乳劑時(shí),加入有機(jī)硅類消泡劑有機(jī)硅油,可有效消除加工過(guò)程中產(chǎn)生的泡沫,加入量為0.1%。

2.5 較佳配方

綜合上述各阿維毒死蜱微乳劑配制的組分,經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)篩選,確定了30%阿維毒死蜱微乳劑的較佳配方:阿維菌素0.5%,毒死蜱29.5%,乙二醇2%,乳化劑(m(33#)∶m(NP-15)∶m(505#)∶m(BY-125)=1∶1∶2∶1)15%,環(huán)氧乙烷2.5%,吡咯烷酮20%,150#溶劑油(四甲苯)10%,消泡劑0.1%,自來(lái)水補(bǔ)足100%。

按配方配制了5個(gè)該微乳劑樣品,測(cè)試各項(xiàng)性能指標(biāo),外觀均為透明,合格;分散性均為優(yōu);乳液穩(wěn)定性均為合格,冷貯穩(wěn)定性均為合格;最后的結(jié)論為5個(gè)樣品全部合格。熱貯穩(wěn)定性如表8所示,批量產(chǎn)品實(shí)驗(yàn)結(jié)果是在溫度為(30±2) ℃時(shí),2年測(cè)定的常溫貯存穩(wěn)定性數(shù)據(jù),其中質(zhì)量變化率均為0%,外觀和乳液穩(wěn)定性均為合格,其實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表9所示,變化趨勢(shì)如圖1所示。

表8 熱貯穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表9 常溫貯存穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖1 常溫貯存穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)變化趨勢(shì)Fig.1 Storage stability test at room temperature

由表8可知:按本配方配制的5個(gè)樣品,在熱貯穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中,乳液穩(wěn)定性好?？傮w來(lái)看,熱貯前阿維菌素質(zhì)量分?jǐn)?shù)接近配方質(zhì)量分?jǐn)?shù)的0.5%時(shí),熱貯后阿維菌素相對(duì)分解率較小,可以認(rèn)為該配比的阿維菌素在微乳液體系中穩(wěn)定性優(yōu)越。同理可得,當(dāng)熱貯前毒死蜱質(zhì)量分?jǐn)?shù)接近配方質(zhì)量分?jǐn)?shù)的29.5%時(shí),熱貯后毒死蜱相對(duì)分解率較小,可以認(rèn)為該配比的毒死蜱在微乳液體系中穩(wěn)定性優(yōu)越。按照本配方配制的5個(gè)樣品熱貯前后的酸度沒(méi)有發(fā)生變化,可以從側(cè)面說(shuō)明按照本配方配制的樣品熱貯時(shí)的化學(xué)穩(wěn)定性較好。

由表9和圖1可知:按本配方配制的微乳劑樣品,阿維菌素在前6月內(nèi)除2號(hào)樣品有分解1.8%,其余樣品都沒(méi)有發(fā)生分解,故可認(rèn)為是前半年時(shí)間內(nèi)本配方樣品中的阿維菌素穩(wěn)定性極佳。類似地,毒死蜱在前6月內(nèi)3個(gè)樣品的分解率總計(jì)都小于2%,故可認(rèn)為是前半年時(shí)間內(nèi)本配方樣品中的毒死蜱穩(wěn)定性極佳。在常溫貯存12月后,各個(gè)樣品中的阿維菌素和毒死蜱都出現(xiàn)了不同程度的分解,但分解率都在5%以下,符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。常溫貯存24月后,分解率較12月時(shí)只有小幅度變化。樣品中阿維菌素分解率有所降低,而樣品中毒死蜱的分解率略微增加,但樣品中阿維菌素和毒死蜱的分解率依然控制在5%以下。

綜上所述,本配方所配制的阿維毒死蜱微乳液制劑乳液穩(wěn)定性、冷貯穩(wěn)定性、熱貯穩(wěn)定性和常溫貯存穩(wěn)定性等各項(xiàng)指標(biāo)均合格。因此,該配方是可行的,具有一定的實(shí)用價(jià)值。

3 結(jié) 論

近年來(lái),農(nóng)藥新品種的研發(fā)難度逐漸增大,國(guó)內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)、高校和大型農(nóng)藥公司都爭(zhēng)相投入大量人力物力進(jìn)行研發(fā)。雖然國(guó)內(nèi)對(duì)該類制劑有一定研究,但工業(yè)化的產(chǎn)品較少。課題組研制的30%阿維毒死蜱微乳劑已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化,配方可行。該微乳劑貯存前后不結(jié)晶、幾乎不析水且流動(dòng)性好。按照新配方配制的制劑中阿維菌素和毒死蜱在體系中化學(xué)穩(wěn)定性好,在(54±2) ℃的條件下熱貯14 d,其分解率均小于5%。30%阿維毒死蜱微乳劑較乳油減少了近20%的溶劑二甲苯,節(jié)約制劑成本約2千元/噸,具有顯著經(jīng)濟(jì)效益。按照新配方制備的制劑,經(jīng)過(guò)2年時(shí)間嚴(yán)格的熱貯和常溫放置后,各項(xiàng)指標(biāo)依然合格,是一種值得推廣的優(yōu)良產(chǎn)品。