廖美華，張 濤，賴冬萍，楊 武，丁明健

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530011；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

中醫(yī)有“無濕不成泄”之說。王叔和有云：“濕多成五泄”；《景岳全書》云：“泄瀉之本，無不由于脾胃，泄瀉當(dāng)實(shí)脾利水”。脾虛濕盛是泄瀉的主要病機(jī)?！渡鼾S遺書》有云：“諸病不愈，必尋到脾胃之中”；《金匱要略》云：“四季脾旺不受邪”。因此，應(yīng)用中醫(yī)藥治療泄瀉多半從“健脾、利濕”入手。參苓白術(shù)散出自《太平惠民和劑局方》，由四君子湯加山藥白扁豆蓮肉薏苡仁砂仁桔梗而成，后又加之以陳皮，有益氣健脾、滲濕止瀉之功，治療腹瀉型腸易激綜合征（diarrheal irritable bowel syndrome，IBS-D）療效確切［1，2］。參苓白術(shù)散干預(yù)IBS 的機(jī)制尚不明確，而既往研究都是單體或碎片式研究，未形成網(wǎng)絡(luò)，不利于系統(tǒng)化新藥研發(fā)。本文利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接等手段挖掘參苓白術(shù)散干預(yù)IBS 的可能機(jī)制，為新藥研發(fā)、中醫(yī)藥的現(xiàn)代化提供思路。

1 數(shù)據(jù)來源及分析方法

1.1 活性化合物及有效靶點(diǎn)篩選

本研究通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)和分析平臺(tái)CMSP（http：//tcmspw.com/tcmsp.php），以該網(wǎng)站推薦的生物利用度指標(biāo)OB≥30% 及類藥性指標(biāo)DL≥0.18 為條件，分別篩選出參苓白術(shù)散各組成藥物符合條件的化合物（活性化合物），同時(shí)從對應(yīng)藥物的Related Targets 欄目中搜集出該方劑涉及的所有靶點(diǎn)，并借助Perl 語言程序篩選出其活性化合物對應(yīng)的靶點(diǎn)，然后使用uniprot 數(shù)據(jù)庫和Perl 語言程序?qū)⒒钚曰衔飳?yīng)的靶點(diǎn)轉(zhuǎn)換為對應(yīng)的Gene Symbol 并剔除Gene Symbol 為空白的靶點(diǎn)，剩余靶點(diǎn)即為參苓白術(shù)散的有效靶點(diǎn)。

1.2 IBS-D 疾病靶點(diǎn)獲取

以“IBS-D”、“D-IBS”、“Diarrhea irritable bowel syndrome”、“Diarrhea irritable bowel syndrome”、“Diarrhea-irritable bowel syndrome”、“irritable bowel syndrome-Diarrhea”、“irritable bowel syndrome-D”和“D-irritable bowel syndrome”為關(guān)鍵詞分別在Gene-Cards（https：/ /www. genecards. org /）和OMIM（https：//omim.org/）中查找出與腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）相關(guān)的靶點(diǎn)，匯總并刪除重復(fù)靶點(diǎn)后得到IBS-D 對應(yīng)的疾病靶點(diǎn)。

1.3 參苓白術(shù)散有效靶點(diǎn)與IBS-D 疾病靶點(diǎn)的交互關(guān)系分析

通過R 語言程序?qū)④甙仔g(shù)散有效靶點(diǎn)與IBS-D 疾病靶點(diǎn)進(jìn)行Venny 分析，查找兩者之間的交集靶點(diǎn)。

1.4 參苓白術(shù)散對IBS-D 的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析

使用Perl 語言程序從參苓白術(shù)散有效靶點(diǎn)的Gene Symbol 列表和參苓白術(shù)散與IBS-D 的交集靶點(diǎn)列表中整理出參苓白術(shù)散-參苓白術(shù)散的活性化合物-參苓白術(shù)散對IBS-D 的作用靶點(diǎn)及IBS-D 疾病四者之間的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)、各個(gè)對應(yīng)節(jié)點(diǎn)的屬性（疾病、基因、藥物或有效成分分子）和有效成分分子列表，然后采用Cytoscape 對獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化處理，構(gòu)建參苓白術(shù)散-參苓白術(shù)散的活性化合物-參苓白術(shù)散對IBS-D 的作用靶點(diǎn)及IBS-D 疾病四個(gè)要素間的全局性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并利用CytoNCA插件對該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治觯Y選出網(wǎng)絡(luò)中最關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)。

1.5 參苓白術(shù)散對IBS-D 的作用靶點(diǎn)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（PPI 網(wǎng)絡(luò)）構(gòu)建及核心基因篩選

將Venny 分析得到的參苓白術(shù)散有效靶點(diǎn)與IBS-D 疾病靶點(diǎn)間的交集靶點(diǎn)導(dǎo)入String 數(shù)據(jù)庫（https：//string-db. org/cgi/input. pl）的“Multiple Proteins”欄目中，物種選擇“Homo sapiens”，選取置信度高于0.7 的數(shù)據(jù)，去掉游離點(diǎn)后導(dǎo)出蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖及對應(yīng)的互作關(guān)系列表，然后使用R 語言程序?qū)プ麝P(guān)系列表中各蛋白的連接節(jié)點(diǎn)數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)，篩選出連接節(jié)點(diǎn)數(shù)最多的蛋白基因作為核心基因并作柱狀圖進(jìn)行可視化。

1.6 關(guān)鍵活性化合物與核心靶蛋白的分子對接模擬分析

取參苓白術(shù)散對IBS-D 的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵靶點(diǎn)及PPI 網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵靶點(diǎn)的交集作為參苓白術(shù)散對IBS-D 作用潛在的最佳靶點(diǎn)，在RCSB PDB 數(shù)據(jù)庫（http：//www.rcsb.org/）中導(dǎo)出各蛋白評分最高的PBD 格式分子結(jié)構(gòu)文件，物種選擇“Homo sapiens”；在CMSP 數(shù)據(jù)庫中（http：//tcmspw.com/ tcmsp.php）導(dǎo)出參苓白術(shù)散對IBS-D 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中篩選出的關(guān)鍵化合物的mol2 格式分子結(jié)構(gòu)文件并在ZINC數(shù)據(jù)庫（http：//zinc.docking.org/）中導(dǎo)出IBS-D 治療常用西藥匹維溴銨的mol2 格式分子結(jié)構(gòu)文件。采用Ledock 軟件（http：//www.lephar.com/）對上述核心靶點(diǎn)進(jìn)行預(yù)處理后再與上述關(guān)鍵化合物進(jìn)行分子對接模擬，得到分子對接的最小結(jié)合能。

1.7 參苓白術(shù)散對IBS-D 的作用靶點(diǎn)（gene ontology，GO）功能富集注釋分析

將參苓白術(shù)散有效靶點(diǎn)與IBS-D 疾病靶點(diǎn)間的交集靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID6.8 數(shù)據(jù)庫（https：//david.ncifcrf.gov/），物種選擇“Homo sapiens”，對交集靶點(diǎn)進(jìn)行GO 功能富集分析，包括生物過程（BP，biological process），細(xì)胞組分（CC，cellular component），分子功能（MF，molecular function）三個(gè)方面的富集分析。

1.8 參苓白術(shù)散對IBS-D 的作用靶點(diǎn)（ kyoto encyclo-pedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析

使用R 語言程序和Bioconductor 數(shù)據(jù)庫（https：//www.bioconductor.org/）中的“clusterProfiler”包對Venny 分析得到的交集靶點(diǎn)以物種“hsa”，P-value =0.05，Q-value =0.05 進(jìn)行KEGG 富集分析。根據(jù)KEGG 富集結(jié)果使用R 語言程序作相應(yīng)的氣泡圖并在Bioconductor 數(shù)據(jù)庫的“pathview”包中下載得到對應(yīng)的通路圖。

2 結(jié)果

2.1 活性化合物及有效靶點(diǎn)篩選

通過TCMSP 軟件以O(shè)B≥30% 和DL≥0.18為條件篩選出參苓白術(shù)散的活性化合物共184 個(gè)，其中人參22 個(gè)，茯苓15 個(gè)，白術(shù)7 個(gè)，白扁豆1 個(gè)，陳皮5 個(gè)，山藥15 個(gè)（已去掉1 個(gè)重復(fù)化合物），甘草89 個(gè)（已去掉3 個(gè)重復(fù)化合物），蓮子10 個(gè)（已去掉1個(gè)重復(fù)化合物），砂仁8 個(gè)（已去掉2 個(gè)重復(fù)化合物），薏苡仁6 個(gè)（已去掉3 個(gè)重復(fù)化合物），桔梗6 個(gè)（已去掉1 個(gè)重復(fù)化合物）。各藥物對應(yīng)的部分活性化合物信息見表1。

表1 參苓白術(shù)散部分活性化合物基本信息Tab 1 Basic information of some active compounds in Shenlingbaizhu powder

從參苓白術(shù)散各組成藥物的Related Targets 欄目中搜集出該方劑涉及的不重復(fù)靶點(diǎn)共926 個(gè)，其中上述184 個(gè)活性化合物對應(yīng)的靶點(diǎn)為293 個(gè)，轉(zhuǎn)換后得到有Gene Symbol 的有效靶點(diǎn)為244 個(gè)。

2.2 IBS-D 疾病靶點(diǎn)獲取

刪除重復(fù)項(xiàng)后，從GeneCards 和OMIM 中共搜集到IBS-D 相關(guān)靶點(diǎn)共2 724 個(gè)。

2.3 參苓白術(shù)散有效成分與IBS-D 靶點(diǎn)的Venny分析

Venny 分析結(jié)果顯示，參苓白術(shù)散的244 個(gè)有效靶點(diǎn)中有175 個(gè)同時(shí)為IBS-D 相關(guān)的疾病靶點(diǎn)，如圖1 所示。交集靶點(diǎn)名稱詳見表2。

表2 參苓白術(shù)散的活性化合物與IBS 的交集靶點(diǎn)Tab 2 Intersection targets of active compounds of Shenlingbaizhu powder and IBS

圖1 參苓白術(shù)散活性成分與IBS-D 靶點(diǎn)Venny 分析圖Fig 1 The active ingredients of Shenlingbaizhu powder and the Venny analysis diagram of IBS-D target

2.4 參苓白術(shù)散對IBS-D 的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析

采用Cytoscape 軟件將參苓白術(shù)散-參苓白術(shù)散的184 個(gè)活性-參苓白術(shù)散對IBS-D 的175 個(gè)作用靶點(diǎn)及IBS-D 疾病4 個(gè)要素構(gòu)成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化，如圖2。

圖2 參苓白術(shù)散及其活性成分與IBS-D 及參苓白術(shù)散對其有效作用靶點(diǎn)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)Fig 2 The regulatory network of Shenlingbaizhu powder and its active components，IBS-D and Shenlingbaizhu powder on its effective target

表3 中的拓?fù)浞治鼋Y(jié)果顯示連接節(jié)點(diǎn)數(shù)前50位中包含了quercetin、luteolin、kaempferol 等25 個(gè)關(guān)鍵化合物和PTGS2、ESR1、AR 等23 個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。

表3 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治鼋Y(jié)果Tab 3 Topology analysis results of regulatory network

2.5 參苓白術(shù)散對IBS-D 的作用靶點(diǎn)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（PPI 網(wǎng)絡(luò)）構(gòu)建及核心基因篩選

圖3 為參苓白術(shù)散對IBS-D 的作用靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)圖，統(tǒng)計(jì)各靶點(diǎn)的連接節(jié)點(diǎn)數(shù)，取排名前30 的節(jié)點(diǎn)作為蛋白互作網(wǎng)絡(luò)中的核心基因，包括AKT1、IL6 及JUN 等基因，如圖4 所示。

圖3 交集靶點(diǎn)的PPI 網(wǎng)絡(luò)圖Fig 3 PPI network diagram of the intersection targets

2.6 分子對接

取調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中點(diǎn)度中心性排序前50 的節(jié)點(diǎn)中的靶點(diǎn)和參苓白術(shù)散活性成分與IBS-D 交集靶點(diǎn)PPI 網(wǎng)絡(luò)連接節(jié)點(diǎn)數(shù)前30 位的靶點(diǎn)之間的4 個(gè)交集靶點(diǎn)PTGS2、ESR1、AR、MAPK14（PDB ID 分別為5KIR、5ACC、2Q7K、5ETC）作為干預(yù)網(wǎng)絡(luò)中潛在的最佳靶點(diǎn)，分別與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中點(diǎn)度中心性排序前50 的節(jié)點(diǎn)中包含的全部25 個(gè)參苓白術(shù)散的核心化合物及參照物匹維溴銨進(jìn)行分子對接。

由表4 結(jié)果可知，參苓白術(shù)散25 個(gè)關(guān)鍵化合物中與PTGS2、ESR1、AR、MAPK14 這4 個(gè)潛在最佳靶點(diǎn)的分子對接結(jié)合能低于匹維溴銨與同一靶蛋白結(jié)合能的數(shù)量分別有12 個(gè)、20 個(gè)、23 個(gè)和5 個(gè)，與4 個(gè)靶蛋白對接結(jié)合能均低于匹維溴銨的潛在最核心合物有4 個(gè)，分別是quercetin（槲皮素）、luteolin（木犀草素）、kaempferol（山奈酚）和isorhamnetin（異鼠李素）。說明參苓白術(shù)散中有較多組分與IBS-D相關(guān)蛋白網(wǎng)絡(luò)具有很好的結(jié)合作用，即參苓白術(shù)散對IBS-D 可進(jìn)行多靶點(diǎn)干預(yù)。

表4 分子對接結(jié)果Tab 4 Results of molecular docking

2.7 參苓白術(shù)散對IBS-D 的作用靶點(diǎn)GO 功能富集注釋分析

參苓白術(shù)散對IBS-D 的作用靶點(diǎn)的GO 富集分析網(wǎng)絡(luò)共涉及246 個(gè)生物過程（BP），其中92 個(gè)過程P＜0.01，取P最小的20 個(gè)BP 過程作圖，如圖5，顯示參苓白術(shù)散干預(yù)IBS-D 過程最可能與RNA 聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄正調(diào)控、不含配體的外源性凋亡信號通路、細(xì)胞因子應(yīng)答、DNA 轉(zhuǎn)錄和免疫應(yīng)答等過程相關(guān)。

圖5 GO-BP 分析結(jié)果Fig 5 GO-BP analysis results

GO 富集分析網(wǎng)絡(luò)涉及的細(xì)胞組分（CC）共33種，其中P＜0.01 的有18 種，如圖6 所示，結(jié)果顯示參苓白術(shù)散干預(yù)IBS-D 過程最可能與細(xì)胞外空隙、細(xì)胞質(zhì)液、細(xì)胞核、細(xì)胞外基質(zhì)和原生質(zhì)膜的組成部分等細(xì)胞組分相關(guān)。

圖6 GO-CC 分析結(jié)果Fig 6 GO-CC analysis results

GO 富集分析網(wǎng)絡(luò)涉及的分子功能（MF）總共有54 個(gè)，其中P＜0.01 的有21 個(gè)，如圖7 所示，顯示參苓白術(shù)散干預(yù)IBS-D 過程最可能與蛋白質(zhì)同源二聚活性、蛋白質(zhì)異源二聚活性、藥物結(jié)合、MAP 激酶活性、血紅素結(jié)合及腎上腺素結(jié)合等分子功能相關(guān)。

圖7 GO-MF 分析結(jié)果Fig 7 GO-MF analysis results

2.8 參苓白術(shù)散對IBS-D 的作用靶點(diǎn)KEGG 通路富集分析

參苓白術(shù)散對IBS-D 的作用靶點(diǎn)KEGG 通路富集共涉及172 條，取基因占比前20 的通路作氣泡圖，如圖8 所示。

圖8 KEGG 通路富集分析結(jié)果Fig 8 KEGG pathway enrichment analysis results

KEGG 通路富集分析結(jié)果顯示，參苓白術(shù)散對IBS-D 的干預(yù)最有可能與卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染、乙肝通路、人巨細(xì)胞病毒感染、血流剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病并發(fā)癥的AGE-RAGE 信號通路、丙肝通路、前列腺癌、TNF 信號通路等相關(guān)。典型通路圖見圖9。

圖9 TNF 信號通路圖Fig 9 TNF signaling pathway diagram

3 討論

參苓白術(shù)散是治療脾虛濕盛型IBS-D 的主方，由人參、茯苓、白術(shù)、白扁豆、陳皮、山藥、甘草、蓮子、砂仁、薏苡仁和桔梗共11 味藥組成，活性化合物數(shù)量達(dá)到184 個(gè)，可作用于IBS-D 的靶點(diǎn)達(dá)到175個(gè)，因此對IBS-D 干預(yù)機(jī)制的排列組合極其豐富。

參苓白術(shù)散對IBS-D 的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，槲皮素以221 個(gè)連接節(jié)點(diǎn)數(shù)在核心化合物中占據(jù)首位，木犀草素、山奈酚、豆甾醇和柚皮素等緊隨其后，成為有效化合物的熱門選項(xiàng)。而調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的靶點(diǎn)則以前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（PTGS2）、雌激素受體1（ESR1）、雄激素受體（AR）、過氧化物酶體增生激活受體（PPARG）和前列腺素內(nèi)過氧化物合酶1（PTGS1）的連接節(jié)點(diǎn)數(shù)最多，即具有最大概率參與參苓白術(shù)散對IBS-D 的干預(yù)過程。在參苓白術(shù)散對IBS-D 的作用靶點(diǎn)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)中，蛋白激酶（AKT1）、白細(xì)胞介素-6（IL6）、JUN 蛋白、絲裂原激活蛋白激酶8（MAPK8）和信號傳導(dǎo)與活化轉(zhuǎn)錄因子3（STAT3）等蛋白具有最多的連接節(jié)點(diǎn)數(shù)，即在參苓白術(shù)散對IBS-D 的調(diào)控信號通路中最有可能居于核心地位，是潛在的最理想藥物干預(yù)靶點(diǎn)選項(xiàng)。在前30 位的核心蛋白中，PTGS2、ESR1、AR、MAPK14 在參苓白術(shù)散對IBS-D 的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中亦居于主導(dǎo)地位，即既可多路徑向上接收藥物有效成分的調(diào)控信號，亦可將接收的調(diào)控信號向下傳導(dǎo)作用于IBS-D。因此，PTGS2、ESR1、AR、MAPK14四個(gè)靶蛋白是參苓白術(shù)散干預(yù)IBS-D 潛在的最佳靶點(diǎn)選項(xiàng)。從分子對接結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散25 個(gè)關(guān)鍵化合物中的槲皮素、木犀草素、山奈酚和異鼠李素與PTGS2、ESR1、AR、MAPK14 這4 個(gè)靶蛋白的對接結(jié)合能均低于匹維溴銨與相應(yīng)靶蛋白的對接結(jié)合能，即槲皮素、木犀草素、山奈酚和異鼠李素4 個(gè)化合物與4 個(gè)潛在最佳靶點(diǎn)的結(jié)合能力優(yōu)于匹維溴銨。由此可知，參苓白術(shù)散對IBS-D 的干預(yù)效果無論從靶點(diǎn)的數(shù)量上還是與靶點(diǎn)的結(jié)合容易程度上評估均優(yōu)于匹維溴銨。槲皮素、木犀草素、山奈酚和異鼠李素均是常見的生物類黃酮，具有抗氧化、抗炎、抗癌等作用［3-9］。前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（PTGS2），又稱環(huán)氧合酶2（COX-2），是一種誘導(dǎo)酶，在疼痛和炎癥機(jī)制等方面發(fā)揮著重要作用，制藥界高度關(guān)注的靶點(diǎn)分子之一［10，11］；雌激素受體1（ESR1）為類固醇激素核受體，是雌激素功能的重要中介，在人體內(nèi)介導(dǎo)各種疾病，調(diào)節(jié)生殖、心血管、骨骼、內(nèi)分泌、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的生理和病理過程，與多種內(nèi)分泌相關(guān)疾病及多種癌癥等疾病相關(guān)［12，13］；雄激素受體（AR）也是一種類固醇激素受體，在人體組織中表達(dá)廣泛，與雌激素受體1 一樣，與多種內(nèi)分泌相關(guān)疾病及多種癌癥等疾病相關(guān)［14-16］；絲裂原活化蛋白激酶14（MAPK14）是一種能被不同的細(xì)胞外刺激激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，其能調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并控制細(xì)胞的增殖、分化、遷移和存活，其在內(nèi)皮細(xì)胞中的激活導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白重塑、血管生成、DNA 損傷反應(yīng)，從而對心血管穩(wěn)態(tài)和癌癥進(jìn)展產(chǎn)生重大影響［17-19］。因此，無論是從關(guān)鍵化合物還是潛在最佳靶點(diǎn)方向考慮，參苓白術(shù)散干預(yù)IBS-D 過程與炎癥、癌癥及內(nèi)分泌失調(diào)等相關(guān)反應(yīng)和通路密切相關(guān)。這與諸多研究中炎癥反應(yīng)參與了IBS-D 的發(fā)生的結(jié)論一致［20，21］。GO 分析結(jié)果表明，參苓白術(shù)散干預(yù)IBS-D 過程在生物過程方面最可能與RNA 聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄正調(diào)控、不含配體的外源性凋亡信號通路、細(xì)胞因子應(yīng)答、DNA 轉(zhuǎn)錄和免疫應(yīng)答等相關(guān)，在細(xì)胞組分方面最有可能與細(xì)胞外空隙、細(xì)胞質(zhì)液、細(xì)胞核、細(xì)胞外基質(zhì)和原生質(zhì)膜的組成部分等相關(guān)，而在分子功能方面則最可能與蛋白質(zhì)同源二聚活性、蛋白質(zhì)異源二聚活性、藥物結(jié)合、MAP 激酶活性、血紅素結(jié)合及腎上腺素結(jié)合等相關(guān)。而KEGG 通路富集分析結(jié)果顯示，參苓白術(shù)散對IBS-D 的干預(yù)最有可能與卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染、乙肝通路、人巨細(xì)胞病毒感染、血流剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病并發(fā)癥的AGE-RAGE 信號通路、丙肝通路、前列腺癌、TNF 信號通路等相關(guān)，與前述分析及文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符。

綜上所述，參苓白術(shù)散對IBS-D 的干預(yù)效果無論從靶點(diǎn)的數(shù)量上還是與靶點(diǎn)的結(jié)合容易程度上評估均優(yōu)于匹維溴銨，其干預(yù)IBS-D 過程可能與炎癥、癌癥及內(nèi)分泌失調(diào)等相關(guān)反應(yīng)和通路密切相關(guān)，其中槲皮素、木犀草素、山奈酚和異鼠李素為干預(yù)網(wǎng)絡(luò)中潛在的最核心化合物，PTGS2、ESR1、AR、MAPK14 這4 個(gè)靶蛋白為干預(yù)網(wǎng)絡(luò)中潛在的最佳靶點(diǎn)選項(xiàng)。